Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) - это группа лекарств от гипертонии, которые воздействуют на активность системы ренин-ангиотензин-альдостерон. АПФ - это ангиотензин-превращающий фермент, который превращает гормон под названием ангиотензин-I в ангиотензин-II. А уже ангиотензин-II повышает у пациента кровяное давление. Это происходит двумя путями: ангиотензин-II вызывает непосредственное сужение кровеносных сосудов, а также приводит к тому, что надпочечники высвобождают альдостерон. Соль и жидкость задерживаются в организме под влиянием альдостерона.

Ингибиторы АПФ блокируют ангиотензин-превращающий фермент, в результате чего не вырабатывается ангиотензин-II. Они могут усилить действие , снижая способность организма вырабатывать альдостерон при снижении уровня соли и воды.

Эффективность ингибиторов АПФ для лечения гипертонии

Ингибиторы АПФ успешно применяются для лечения гипертонии уже более 30 лет. В исследовании 1999 года оценивали влияние ингибитора АПФ каптоприла на снижение артериального давления у больных гипертонией в сравнении с диуретиками и бета-блокаторами. Различий между этими препаратами в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не было выявлено, однако каптоприл значительно эффективнее предупреждал развитие осложнений у больных сахарным диабетом.

Читайте о лечении заболеваний, сопутствующих гипертонии:

Посмотрите также видео о лечении ИБС и стенокардии.

Результаты исследования STOP-Hypertension-2 (2000 года) также показали, что ингибиторы АПФ по эффективности предупреждения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с гипертонией не уступают диуретикам, бета-блокаторам и .

Ингибиторы АПФ существенно уменьшают у пациентов смертность, риск развития инсульта, инфаркта, всех сердечно-сосудистых осложнений и сердечной недостаточности как причины госпитализации или смерти. Подтверждением этому стали также результаты европейского исследования 2003 года, показавшего преимущество ингибиторов АПФ в комбинации с антагонистами кальция по сравнению с комбинацией бета-блокатора и в предупреждении сердечных и мозговых событий. Позитивное действие ингибиторов АПФ на пациентов превысило ожидаемый эффект от одного только снижения артериального давления.

Ингибиторы АПФ, наряду с блокаторами рецепторов ангиотензина II, являются также наиболее эффективными препаратами в отношении снижения риска развития сахарного диабета.

Классификация ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ по своему химическому строению делятся на препараты, содержащие сульфгидрильную, карбоксильную и фосфинильную группу. Они имеют различные периоды полувыведения, способ выведения из организма, по-разному растворяются в жирах и накапливаются в тканях.

Ингибитор АПФ - название	Период полувыведения из организма, часов	Выведение почками, %	Стандартные дозы, мг	Доза при почечной недостаточности (клиренс креатина 10-30 мл/мин) , мг
Ингибиторы АПФ с сульфгидрильной группой
Беназеприл	11	85	2,5-20, 2 раза в сутки	2,5-10, 2 раза в сутки
Каптоприл	2	95	25-100, 3 раза в сутки	6,25-12,5, 3 раза в сутки
Зофеноприл	4,5	60	7,5-30, 2 раза в сутки	7,5-30, 2 раза в сутки
Ингибиторы АПФ с карбоксильной группой
Цилазаприл	10	80	1,25, 1 раз в сутки	0,5-2,5, 1 раз в сутки
Эналаприл	11	88	2,5-20, 2 раза в сутки	2,5-20, 2 раза в сутки
Лизиноприл	12	70	2,5-10, 1 раз в сутки	2,5-5, 1 раз в сутки
Периндоприл	>24	75	5-10, 1 раз в сутки	2, 1 раз в сутки
Квинаприл	2-4	75	10-40, 1 раз в сутки	2,5-5, 1 раз в сутки
Рамиприл	8-14	85	2,5-10, 1 раз в сутки	1,25-5, 1 раз в сутки
Спираприл	30-40	50	3-6, 1 раз в сутки	3-6, 1 раз в сутки
Трандолаприл	16-24	15	1-4, 1 раз в сутки	0,5-1, 1 раз в сутки
Ингибиторы АПФ с фосфинильной группой
Фозиноприл	12	50	10-40, 1 раз в сутки	10-40, 1 раз в сутки

Основной мишенью для ингибиторов АПФ является ангиотензинпревращающий фермент в плазме крови и тканях. Причем АПФ плазмы участвует в регуляции кратковременных реакций, в первую очередь - в повышении артериального давления в ответ на определенные изменения внешней ситуации (например, стресс). Тканевой АПФ имеет существенное значение в формировании длительных реакций, регулировании ряда физиологических функций (регуляция объема циркулирующей крови, баланса натрия, калия и др.). Поэтому важной характеристикой ингибитора АПФ является его способность влиять не только на АПФ плазмы крови, но и на тканевый АПФ (в сосудах, почках, сердце). Эта способность зависит от степени липофильности препарата, т. е. насколько хорошо он растворяется в жирах и проникает в ткани.

Хотя больные гипертонией с высокой активностью ренина в плазме более резко понижают артериальное давление при длительном лечении ингибиторами АПФ, корреляция между этими факторами не очень значительна. Поэтому ингибиторы АПФ применяют у больных гипертонией без предварительного измерения активности ренина в плазме.

Ингибиторы АПФ имеют преимущества в таких случаях:

• сопутствующая сердечная недостаточность;
• бессимптомная дисфункция левого желудочка;
• ренопаренхимная АГ;
• сахарный диабет;
• гипертрофия левого желудочка;
• перенесенный инфаркт миокарда;
• повышенная активность ренин-ангиотензинной системы (в том числе односторонний стеноз почечной артерии);
• недиабетическая нефропатия;
• атеросклероз сонных артерий;
• протеинурия/микроальбуминурия
• фибрилляция предсердий;
• метаболический синдром.

Преимущество ингибиторов АПФ состоит не столько в их особой активности по снижению артериального давления, а в уникальных особенностях по защите внутренних органов пациента: полезном воздействии на миокард, стенки резистивных сосудов мозга и почек и т. д. К характеристике этих эффектов мы и переходим.

Как ингибиторы АПФ защищают сердце

Гипертрофия миокарда и стенок кровеносных сосудов является проявлением структурной адаптации сердца и сосудов к повышенному артериальному давлению. Гипертрофия левого желудочка сердца, как неоднократно подчеркивалось, - важнейшее следствие гипертонии. Она способствует возникновению диастолической, а затем и систолической дисфункции левого желудочка, развитию опасных аритмий, прогрессированию коронарного атеросклероза и застойной сердечной недостаточности. Из расчета на 1 мм рт. ст. понизившегося артериального давления ингибиторы АПФ в 2 раза интенсивнее сокращают мышечную массу левого желудочка по сравнению с другими лекарствами от гипертонической болезни. При лечении гипертонии этими препаратами происходит улучшение диастолической функции левого желудочка, уменьшение степени его гипертрофии и усиление коронарного кровотока.

Гормон ангиотензин II усиливает рост клеток. Подавляя этот процесс, ингибиторы АПФ способствуют предотвращению или торможению ремоделирования и развития гипертрофии миокарда и мышц сосудов. В реализации антиишемического эффекта ингибиторов АПФ имеет значение также уменьшение ими потребности миокарда в кислороде, снижение объема полостей сердца, улучшение диастолической функции левого желудочка сердца.

Посмотрите также видео.

Как ингибиторы АПФ защищают почки

Важнейший вопрос, от ответа на который зависит решение врача, применять ли ингибиторы АПФ у больного гипертонией, - их влияние на функцию почек. Так вот, можно утверждать, что среди препаратов для снижения кровяного давления ингибиторы АПФ защищают почки лучше всех. С одной стороны, около 18 % больных гипертонией умирают от почечной недостаточности, развившейся вследствие повышения давления. С другой стороны, у значительного числа больных с хронической патологией почек развивается симптоматическая гипертония. Считают, что в обоих случаях имеет место повышение активности локальной ренин-ангиотензиновой системы. Это приводит к повреждению почек, постепенному их разрушению.

Объединенный национальный комитет США по артериальной гипертензии (2003) и Европейское общество гипертонии и кардиологии (2007) рекомендует назначать ингибиторы АПФ больным с гипертонией и хроническими заболеваниями почек для замедления прогрессирования почечной недостаточности и снижения кровяного давления. Ряд исследований продемонстрировал высокую эффективность ингибиторов АПФ в снижении частоты развития осложнений у больных гипертонией в сочетании с диабетическим нефросклерозом.

Ингибиторы АПФ лучше всего защищают почки у больных со значительным выделением белка в моче (протеинурией более 3 г/сут). В настоящее время считают, что главным в механизме ренопротекторного эффекта ингибиторов АПФ является их влияние на факторы роста почечной ткани, активируемые ангиотензином II.

Установлено, что длительное лечение этими препаратами улучшает почечную функцию у ряда больных с признаками хронической почечной недостаточности, если не происходит резкого понижения артериального давления. В то же время, изредка можно наблюдать на фоне лечения ингибиторами АПФ обратимое ухудшение почечной функции: повышение концентрации креатинина в плазме, зависящее от устранения воздействия ангиотензина-2 на эфферентные почечные артериолы, поддерживающие высокое фильтрационное давление. Здесь уместно указать, что при одностороннем стенозе почечной артерии АПФ-ингибиторы могут углублять нарушения на больной стороне, но это не сопровождается приростом уровня креатинина или мочевины плазмы до тех пор, пока вторая почка функционирует нормально.

При реноваскулярной гипертонии (т. е. болезни, вызванной повреждением почечных сосудов) АПФ-ингибиторы в сочетании с диуретиком достаточно эффективны для контроля артериального давления у большинства больных. Правда, описаны единичные случаи развития тяжелой почечной недостаточности у больных, имевших одну почку. Такой же эффект могут вызывать и другие вазодилататоры (сосудорасширяющие препараты).

Применение ингибиторов АПФ в составе комбинированной лекарственной терапии гипертонии

Врачам и пациентам полезно иметь сведения о возможностях комбинированной терапии гипертонической болезни ингибиторами АПФ и другими лекарствами от давления. Сочетание АПФ-ингибитора с диуретиком в большинстве случаев обеспечивает быстрое достижение уровня артериального давления, близкого к нормальному. При этом надо учитывать, что диуретики, понижая объем циркулирующей плазмы крови и артериальное давление, смещают регуляцию давления от так называемой Na-объемной зависимости к вазоконстрикторному ренин-ангиотензиновому механизму, на который воздействуют ингибиторы АПФ. Это иногда приводит к чрезмерному снижению системного АД и почечно-перфузионного давления (почечного кровоснабжения) с ухудшением функции почек. У больных, уже имеющих такие нарушения, диуретики вместе с ингибиторами АПФ следует применять с осторожностью.

Отчетливый синергический эффект, сопоставимый с действием диуретиков, дают антагонисты кальция, назначаемые вместе с ингибиторами АПФ. Антагонисты кальция поэтому можно назначать вместо диуретиков, если к последним есть противопоказания. Как и ингибиторы АПФ, антагонисты кальция усиливают растяжимость крупных артерий, что особенно важно для пожилых больных гипертонией.

Терапия ингибиторами АПФ в качестве единственного лекарства от гипертонии дает хорошие результаты у 40-50% больных, возможно, даже у 64% больных с легкой и средне-тяжелой формами заболевания (диастолическое давление от 95 до 114 мм рт. ст.). Этот показатель хуже, чем при лечении таких же больных антагонистами кальция или диуретиками. Надо иметь в виду, что меньшей чувствительностью к ингибиторам АПФ отличаются больные с гипорениновой формой гипертонической болезни и пожилые люди. Таким лицам, а также больным в III стадии заболевания с тяжело протекающей гипертонией, иногда приобретающей злокачественный характер, следует рекомендовать сочетанное лечение ингибиторами АПФ с диуретиком, антагонистом кальция или бета-блокатором.

Комбинация каптоприла и диуретика, назначаемого с определенной периодичностью, нередко бывает чрезвычайно эффективной, т. е. артериальное давление снижается практически до нормального уровня. С помощью такой комбинации лекарств часто можно достигнуть полного контроля за артериальным давлением у очень тяжелых больных. При комбинации АПФ-ингибиторов с диуретиком или антагонистом кальция нормализация артериального давления достигается более чем у 80% больных в далеко зашедшей стадии гипертонии.

А ртериальная гипертензия считается фактором риска развития целой группы опасных патологических процессов и неотложных состояний: от классического геморрагического или ишемического инсульта для инфаркта, острой почечной недостаточности или хронической ее формы с быстрым прогрессированием.

Наиболее эффективная терапия указанного состояния на ранних этапах, когда показатели тонометра не достигают стабильно высоких значений.

Эффективное лечение предполагает применение целой группы медикаментов разных фармацевтических типов. Они влияют на триггеры роста артериального давления, но иными путями. Потому вероятность побочных эффектов, их тяжесть, общая действенность неодинаковы.

Ингибиторы АПФ - это мощные, но при этом более мягкие в плане нежелательных явлений лекарства для терапии артериальной гипертензии, которые блокируют биохимическую составляющую сужения сосудов, благодаря чему считаются одним из самых эффективных средств из существующих сегодня.

Используются длительными курсами, в некоторых случаях требуется пожизненный прием.

Выписываются для лечения артериальной гипертензии и профилактики неотложных состояний у пациентов из группы риска (см. Показания).

Суть фармацевтического эффекта заключается не в одном, а в группе положительных явлений.

• Почки постоянно продуцируют прегормон-ренин. Под воздействием особого вещества в ходе реакции он превращается в ангиотензин, который способствует сужению просвета всех сосудов организма и стабильному росту артериального давления.

При повышении его концентрации развивается стойкая гипертензия, которая с трудом корректируется прочими средствами.

Веществом, которое способствует химической реакции выступает - ангиотензин превращающий фермент сокращенно (АПФ). Термин ингибирует значит замедляет или снижает скорость синтеза до приемлемых отметок. Потому артериальное давление приходит в норму.

Препараты ингибиторы воздействуют на фундаментальный биохимический фактор, потому они считаются одними из самых эффективных.

• Активизация выработки брадикинина. Очередное специфическое вещество. Выступает естественным цитологическим протектором.

Предотвращает повреждение тканей и клеток почек, сердца (миокарда). Снижает риски неотложных состояний на 20-30% в среднем.

Потому ингибитор АПФ любого поколения используется в рамках профилактики инфаркта и почечной недостаточности.

• Замедление синтеза гормонов коры надпочечников. За счет снижения скорости выработки ренина и ангиотензина.

По этой причине фильтрующая функция почек остается на должном уровне, жидкость не задерживается в организме.

Косвенно это приводит к падению артериального давления и снижает нагрузку на почки, сердце.

Что особенно важно у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, эндокринными заболеваниями.

Также медикаменты группы ингибирующих ангиотензин превращающий фермент предотвращают слипание форменных клеток крови, не позволяют образоваться тромбам, снижают концентрацию холестерина.

Механизм действия ингибиторов АПФ (фармакокинетика) основан на торможении одних биохимических реакций и ускорении других.

Эффект комплексный, что и делает медикаменты едва ли не самыми главными в вопросе терапии на любом этапе патологического процесса.

Классификация и отличия

Ингибиторы АПФ типизируются по поколениям. Каждое включает в себя группу наименований средств.

Соответственно, последующее поколение считается более эффективным и безопасным, чем предыдущее.

Сказанное не всегда абсолютная истина. Многие средства ранних групп отличаются высокой эффективностью, но и существенными рисками, потому как влияют на организм слишком грубо.

1 поколение

Созданы в середине 70-х годов прошлого столетия. Исторически первые средства указанной фармацевтической группы.

Отличаются высокой фармакологической активностью и эффективностью, однако провоцируют множество побочных эффектов и крайне требовательны к выбору дозировки (как и другие медикаменты, но в данном случае речь идет о критической зависимости).

При неправильном использовании возникает резкое падение артериального давления, что чревато неотложными состояниями. Потому медикаменты категорически не подходят для самостоятельного приема.

На современном рынке представлены три ключевых типа с сульфгидрильной группой:

• Каптоприл . Имеет несколько торговых названий: Катопил, Капотен, Блокордил, Ангиоприл. Считается основным медикаментом для срочного, экстренного снижения артериального давления.

Используется малыми дозировками, потому как результат достигается в считанные минуты.

Исторически синтезирован первым в 1975 году. Используется в практике кардиологов как средства неотложной помощи больным при гипертоническом кризе. Также в деле лечения стойкой ГБ (стабильный рост давления).

• Более мягкий ингибитор АПФ при общей высокой фармацевтической активности. Используется для коррекции уровня артериальной гипертензии умеренной стадии. Еще одним показанием считается застойная сердечная недостаточность.

• (Зокардис). Самый мягкий препарат первого поколения. Вызывает минимум нежелательных явлений. Но и эффект не столь выраженный. Однако это делает медикамент подходящим для лечения начальных стадий артериальной гипертензии.

Ключевые особенности «ранних» ингибиторов АПФ:

• Малая продолжительность действия, поскольку средства нестабильны и в организме основные вещества быстро окисляются.
• Высокая биодоступность. Что способствует стремительному наступлению положительного эффекта. Преимущество этого момента заключается в возможности использовать препараты для экстренной помощи при гипертоническом кризе, неотложных состояниях.
• Выведение происходит, преимущественно, почками.

2 поколение

Активнее всего используется сегодня в практике кардиологов России и стран бывшего Союза. Отличается хорошим сочетанием эффективности и безопасности.

При этом вероятность побочных явлений, тяжесть таковых все еще велика.

Перечень наименований с карбоксильной группой:

• Эналаприл (Вазолаприл, Эналакор, Энам, Рениприл, Ренитек, Энап, Инворил, Корандил, Берлиприл, Багоприл, Миоприл).

Используется для лечения патологического роста артериального давления в качестве средства для комплексного применения.

Преимущественно у пациентов старшей возрастной группы, потому как обладает выраженной активностью по предотвращению образования тромбов и выведению холестерина, хотя и не может конкурировать в этом отношении со специализированными медикаментами.

• Периндоприл. Имеет множество торговых вариантов: Перинева, Престариум, Перинпресс, Парнавел, Гиперник, Стопресс, Арентопреси.

Используется в качестве средства комплексного лечения гипертонической болезни, в рамках профилактики инфаркта, инсульта.

Также может применяться в решении задачи монотерапии при гипертензии на ранних стадиях, симптоматическом роста показателей тонометра.

Считается наиболее эффективным и безопасным из ингибиторов АПФ второго поколения.

• Лизиноприл. Среди наименований Диротон, Ирумед, Диропресс, Литэн, Синоприл, Даприл, Лизигамма, Принивили прочие.

Используется сравнительно часто у пациентов без патологий почек с преимущественным поражением кардиальных структур. Потому как полностью выводится с мочой.

• Перечень препаратов: Дилапрел, Вазолонг, Пирамил, Корприл, Рамепресс, Хартил, Тритаце, Амприлан.

Назначается пациентам в качестве средства для лечения артериальной гипертензии на ранних этапах.

Более выраженные фазы со стойким повышением показателей требуют применения других препаратов.

Особенности иАПФ второго поколения:

• Выводятся различными путями: почками, печенью, сразу несколькими (зависит от конкретного наименования).
• Высокая биодоступность. Но она меньше, чем у средств первого поколения. Потому эффект наступает не сразу, а спустя 20-30 минут, возможно больше.
• Продолжительность действия выше. Если у средств вроде Каптоприла длительность порядка 1-1.5 часа, в данном случае 5-8.

Медикаменты могут использоваться в качестве постоянных в деле терапии.

3 поколение

Несмотря на то, что созданы относительно поздно, и это последнее поколение, их преимущества не так очевидны, как может показаться.

Отмечают факторы эффективности (действие мягкое), количества побочных явлений (встречаются нечасто, те, что есть, относительно легко переносятся пациентами).

Однако спорными эти медикаменты делает сравнительно малая биодоступность (результат наступает почти через 30-60 минут), выведение сразу несколькими путями: печенью и почками, что увеличивает количество противопоказаний и повышает риски побочных явлений при дисфункции.

Список препаратов ингибиторов АПФ последнего поколения с фосфинильной группой:

• Фозиноприл. Моноприл, Фозинап, Фозикард, Фозинотек.
• Церонаприл.

Внимание:

В экстренных ситуациях категорически не подходят по причине долгого периода до начала действия.

В то же время клинический эффект сохраняется на протяжении многих часов, что качественно отличает средства третьего поколения от аналогичных.

Список конкретных торговых вариантов неполный, но именно эти лекарства назначаются чаще всего.

Все рассмотренные поколения имеют собственную сферу преимущественного применения, сказать какие препараты лучше или хуже не получится. Зависит от ситуации и конкретного случая, пациента.

Классифицировать ингибиторы АПФ можно и по основанию частоты приема:

• Короткая продолжительность действия: Каптоприл. Принимают 2-3 раза в сутки.
• Средние по длительности. Эналаприл. 2 раза в сутки.
• Пролонгированные. Периндоприл, Лизиноприл. 1 раз в день.

Показания

Основания для применения ингибиторов АПФ разнообразны. Главным безусловно является артериальная гипертензия любого происхождения.

Эффект будет неодинаковым, потому как причину сужения сосуда могут быть разными, биохимическая составляющая с выработкой ангиотензина из ренина присутствует всегда, но роль во всех ситуациях отлична.

Помимо, можно назвать следующие показания к использованию:

• . Средства способствуют снижению скорости деструкции кардиальных тканей, что уменьшает общую площадь и обширность поражения структур сердца. Эффект уже описывался выше.

• , перенесенная в недавнем прошлом. То есть состояние после инфаркта. Суть та же, ингибиторы АПФ снижают риски развития рецидива.

• Инсульт ишемического типа. Отмирание мозговых тканей, церебральных структур без нарушения целостности сосудов.

Ингибиторы АПФ используются для нормализации артериального давления, которое почти всегда повышается на фоне неотложного состояния.

Но врачи внимательно следят за жизненно важным показателем. Потому как возможна нестабильность уровня АД.

• . Кардиальная недостаточность в любой фазе. Для превенции инфаркта.

• Хроническая почечная дисфункция.

Внимание:

Важное условие - препарат не должен выводиться только парным органов. Иначе состояние усугубится.

• Сахарный диабет с вовлечением в патологический процесс периферических сосудов (страдают конечности), также выделительной системы. Рост концентрации холестерина в связи с течением эндокринного заболевания.
• Падение сократительной функции миокарда. .

• Облитерирующий атеросклероз рук или ног (без отложения холестериновых бляшек).
• Нефропатия на фоне текущего сахарного диабета. Суть ее заключается в поражении почек, прогрессирующем снижении фильтрующей функции.

Указанные показания в большинстве своем предполагают комплексную терапию, одних ингибиторов АПФ недостаточно. Не считая легких и средних форм артериальной гипертензии как диагноза или симптоматического момента.

Не всегда целесообразно применять указанную фармацевтическую группу если речь идет только об атеросклерозе, гиперхолестеринемии без роста показателей тонометра. Есть более подходящие средства.

Внимание:

В любом случае, использовать лекарства нужно только по рекомендации врача. Это не безобидные витамины (кстати, и они могут негативно подействовать при неправильном использовании).

При систематическом приеме ингибиторы АПФ почти вдвое снижают вероятность инсульта или инфаркта, защищают кардиальные структуры и сосуды, почки от деструкции. Косвенным образом нормализуют сократительную способность миокарда.

Противопоказания

Не во всех случаях можно использовать описанные препараты. В каких ситуациях лучше воздержаться:

• Рост концентрации калия. Чрезмерное его количество (уровень свыше 5.5).
• Стабильно низкое давление или склонность к стремительному палению показателей тонометра.
• Выраженная почечная недостаточность.
• Сужение артерий области того же парного органа.
• Индивидуальная повышенная чувствительность к препарату, обнаруживается только опытным путем.
• Поливалентная аллергическая реакция на медикаменты. Встречается редко. Но требует осторожного подхода. Относительное противопоказание.
• Беременность, независимо от фазы.
• Лактация, кормление грудью.

При наличии хотя бы одного основания, описанного выше, вред может оказаться несоизмеримо больше, чем польза. Без назначения специалиста ни о каком приеме речи не идет.

Побочные эффекты

Среди часто встречающихся нежелательных реакций:

• Резкое падение артериального давления. Особенно, если принята большая доза или схема терапии неадекватная. Обычно организм адаптируется самостоятельно спустя несколько дней, максимум неделю от приема и восстанавливает тонус сосудов.
• Аллергическая реакция на компоненты препарата. Проявляется кожным зудом, приступом бронхиальной астмы, отеком Квинке, в крайних случаях анафилактическим шоком.
• Сухой непродуктивный кашель на протяжении длительного времени.
• Тошнота, рвота, изжога, отрыжка, понос, чередование нарушений стула (то послабление, то запор).
• Диспепсические явления. Также на ранних этапах лечения, до привыкания к воздействию средства.
• Холестаз. Боли в правом подреберье. Печеночные проблемы.
• Извращение гастрономических предпочтений. Крайне редко.
• Острая почечная недостаточность. При наличии сердечной дисфункции возможен отказ работы парного органа. Побочное явление встречается у тяжелобольных людей, чаще пожилых.
• Рост количества нейтрофилов, эозинофилов при проведении общего анализа крови. Это вариант клинической нормы, но врачи должны быть предупреждены о приеме средств, чтобы не сделать ложного вывода.
• Изменение биохимических показателей организма, электролитический дисбаланс.

Эти побочные эффекты ингибиторов АПФ требуют дополнительной консультации с лечащим специалистом-кардиологом, потому как могут нести опасность для здоровья и жизни или существенно снизить качество последней.

В остальном же переносимость медикаментов хорошая, нет оснований для отмены или пересмотра курса.

В заключение

Ингибиторы АПФ - эффективные препараты для комплексного лечения, а в некоторых случаях и монотерапии артериальной гипертензии.

Сложные механизмы влияния на организм также позволяют назначать лекарства указанной группы в сочетанных случаях, когда имеют место патологии сердца, почек, сосудов.

Однако же это далеко не безобидные медикаменты, потому речи о самостоятельном бесконтрольном использовании не идет. Опасно для жизни и здоровья.

Необходимо проконсультироваться с кардиологом, пройти полное обследование. Только после можно говорить о терапии.

Опубликовано в: Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2005г.; №1; С.49-68 Рабочая группа по ингибиторам АПФ Европейского общества кардиологов

Члены рабочей группы: Jose Lopez-Sendon, председатель* (Испания), Karl Swedberg (Швеция), John McMurray (Великобритания), Juan Tamargo (Испания), Aldo P. Maggioni (Италия), Henry Dargie (Великобритания), Michal Tendera (Польша), Finn Waagstein (Швеция), Jan Kjekshus (Норвегия), Philippe Lechat (Франция), Christian Torp-Pedersen (Дания)

Комитет по практическим рекомендациям Европейского общества кардиологов: Silvia G. Priori (председатель) (Италия), Maria Angeles Alonso Garcia (Испания), Jean-Jacques Blanc (Франция), Andrzej Budaj (Польша), Martin Cowie (Великобритания), Veronica Dean (Франция), Jaap Deckers (Нидерланды), Enrique Fernandez Burgos (Испания), John Lekakis (Греция), Bertil Lindahl (Швеция), Gianfranco Mazzotta (Италия), Keith McGregor (Франция), Joao Morais (Португалия), Ali Oto (Турция), Otto A. Smiseth (Норвегия)

Рецензенты: Maria Angeles Alonso Garcia (координатор) (Испания), Diego Ardissino (Италия), Cristina Aven-dano (Испания), Carina Blomstrem-Lundqvist (Швеция), Denis Clement (Бельгия), Helmut Drexler (Германия), Roberto Ferrari (Италия), Keith A. Fox (Великобритания), Desmond Julian (Великобритания), Peter Kearney (Ирландия), Werner Klein (Австрия), Lars Kober (Дания), Giuseppe Mancia (Италия), Markku Nieminen (Финляндия), Witold Ruzyllo (Польша), Maarten Simoons (Нидерланды), Kristian Thygesen (Дания), Gianni Tognoni (Италия), Isabella Tritto (Италия), Lars Wallentin (Швеция)

* Контактное лицо: Jose Lopez-Sendon, Cardiology, Area 1 200, Hospital Universitario Gregorio Maranon, Doctor Esquerdo 46, 28007 Madrid, Spain. Tel.: +34-91-586-8295; Fax: +34-91-586-6672. E-mail address: [email protected] (J. Lopez-Sendon).

Оригинальный текст Заключения, подготовленный экспертами Европейского общества кардиологов по применению ингибиторов АПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях, был опубликован в European Heart Jornal,

2004;25:1454-1470.

© 2004 Европейское общество кардиологов. Адаптированный перевод с английского языка и тиражирование произведены с согласия Европейского общества кардиологов.

Преамбула

В рекомендациях и заключениях экспертов рассматриваются все имеющиеся данные по определенному вопросу, что помогает врачу взвесить пользу и риск того или иного диагностического или лечебного вмешательства. Соответственно, подобные документы могут быть полезными для врача в его повседневной практике.

За последние годы Европейским обществом кардиологов и другими организациями было выпущено большое число рекомендаций и экспертных заключений. Это могло отразиться на качестве опубликованных документов, которое можно гарантировать только в том случае, если нельзя подвергнуть сомнению сам процесс их разработки. По этой причине указанные организации создали руководство по подготовке рекомендаций и экспертных заключений. Хотя существуют четкие стандарты подготовки качественных рекомендательных документов, тем не менее, результаты анализа рекомендаций, опубликованных в рецензируемых журналах с 1985 по 1988г., показали, что методологические стандарты в подавляющем большинстве случаев не выдерживались. Очень важно, чтобы формат рекомендаций обеспечивал их легкую интерпретацию. После выхода рекомендаций необходимо контролировать их внедрение. Комитет по практическим рекомендациям Европейского общества кардиологов контролирует и координирует подготовку новых рекомендаций и экспертных заключений рабочими и экспертными группами и консультативными советами. Экспертам, принимающим участие в этом процессе, предлагается предоставить информацию о возможном конфликте интересов. Специальные формы хранятся в штаб-квартире Европейского общества кардиологов. Комитет отвечает также за утверждение рекомендаций и экспертных заключений. Рабочая группа предложила классификацию рекомендаций и выделила уровни доказательств.

Уровни доказательств

Введение

Ренинангиотензиновая система играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. На протяжении последнего десятилетия проведены многочисленные исследования, в которых изучалась клиническая эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при различных клинических состояниях. На основании полученных данных было рекомендовано применять препараты этой группы у больных сердечной недостаточностью, артериальной гипертонией, острым и перенесенным инфарктом миокарда. В данном документе обсуждается целесообразность назначения ингибиторов АПФ больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями и приведены клинические данные, подтверждающие их пользу.

Члены рабочей группы по ингибиторам АПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях были назначены комитетом по практическим рекомендациям Европейского общества кардиологов. Поиск оригинальных статей проводился в рецензируемых журналах, включенных в базу данных Medline. Кроме того, были проанализированы рекомендации Европейского общества кардиологов, а также Американской ассоциации сердца/Американской коллегии кардиологов.

Выделение градаций рекомендаций упрощает их восприятие. Класс рекомендаций определяют на основании результатов клинических исследований. Они проводятся у подобранных больных, которые могут быть нерепрезентативными по отношению к общей выборке. Например, из исследований исключают пациентов, у которых имеются противопоказания к лечению. При этом "сила" доказательств может отражать разный клинический эффект (снижение заболеваемости и смертности, уменьшение симптомов и частоты комбинированных конечных точек, небольшой, но статистически значимый эффект, быстро достигаемый эффект или эффект, проявляющийся только спустя несколько лет после начала лечения). И, наконец, в конкретных случаях рекомендуемый препарат может быть лишь одним из вариантов лечения, а другие средства могут оказаться такими же или даже более приемлемыми.

Документ, подготовленный рабочей группой, был роздан членам редакционного совета, назначенным Европейским обществом кардиологов, и утвержден комитетом по практическим рекомендациям общества. Окончательный документ был направлен на рецензию в European Heart Journal.

Данное заключение отражает мнение Европейского общества кардиологов и было подготовлено на основании тщательного анализа имеющихся данных. Врачи должны учитывать эти данные при принятии решений. Однако этот документ не заменяет ответственность врача, который должен принять решение в конкретной ситуации после обсуждения всех вопросов с больным, а при необходимости с его близкими или опекунами.

Фармакология

Определение

Ингибиторы АПФ конкурентно подавляют ангиотензинпревращающий фермент . АПФ - это неспецифический фермент, который участвует в метаболизме многих небольших пептидов, в частности, превращает неактивный октапептид ангиотензин I в ангиотензин II. Кроме того, ингибиторы АПФ конкурентно подавляют кининазу - фермент, который катализирует разрушение брадикинина и других пептидов, обладающих мощными сосудорасширяющими свойствами. Основные эффекты ангиотензина II указаны в табл. 1.

Классификация ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ разделяют на три категории в зависимости от характера группы, которая связывается с атомом цинка в молекуле АПФ - сульфгидрильная, карбоксильная или фосфонильная (табл. 2) .

Фармакокинетика

Всасывание различных ингибиторов АПФ является вариабельным (25-75%). Прием пищи не оказывает влияния на скорость всасывания или снижает ее, но не изменяет степень абсорбции. Некоторые ингибиторы АПФ являются пролекарствами и превращаются в активные метаболиты путем гидролиза в печени или желудочно-кишечном тракте . Концентрации препаратов в плазме достигают пика через 1-4 ч после приема. Пролекарства более липофильны и лучше проникают в ткани-мишени после превращения в активные метаболиты.

Большинство ингибиторов АПФ и их метаболитов выводится в основном почками, в то время как фозиноприл, зофеноприл, трандолаприл и спираприл имеют два пути выведения (печенью и почками) . Каптоприл быстро выводится из организма, что определяет короткую продолжительность его действия (менее 6 ч). В то же время рамиприлат (активный метаболит рамиприла) и особенно трандолаприлат выводятся медленнее, чем другие ингибиторы АПФ (табл. 2).

У больных застойной сердечной недостаточностью пониженные всасывание и биотрансформация могут замедлить начало действия ингибиторов АПФ. За счет ухудшения перфузии почек может снизиться почечный клиренс, что приводит к увеличению максимальных концентраций лекарственных веществ в плазме и длительности их действия. В связи с этим при нарушении функции почек (клиренс креатинина менее ≤30 мл/мин) показано снижение дозы . Фозиноприл, спираприл, трандолаприл и зофеноприл выводятся как с мочой, так и с желчью, поэтому их клиренс существенно не меняется при ухудшении функции почек (табл. 2).

Механизм действия

Ингибиторы АПФ конкурентно блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II и снижают уровни его в крови и тканях. Кроме того, они снижают секрецию альдостерона и вазопрессина и активность симпатической нервной системы, а также подавляют трофические эффекты ангиотензина II. Однако препараты этой группы не ингибируют действие ангиотензина II, которое опосредуется АТ1 - и АТ2-рецепторами, и прямо не взаимодействуют с другими компонентами ренинангиотензиновой системы . Ингибиторы АПФ подавляют также кининазу II и повышают уровни брадикинина, который стимулирует В2-рецепторы и вызывает высвобождение оксида азота (NO) и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2) .

При длительном лечении снижение уровня АПФ в плазме, по-видимому, имеет меньшее значение. В этой ситуации фармакологические эффекты ингибиторов АПФ в большей мере связаны с подавлением АПФ в различных тканях (сосудах, почках, сердце) .

Таблица 1. Эффекты ангиотензина II

Сосуды	Вазоконстрикция Стимулирует выброс норадреналина, альдостерона, вазопрессина и эндотелина-1
Сердце	Инотропное и хронотропное действие Сужение коронарных артерий
Надпочечники	Секреция альдостерона и адреналина
Головной мозг	Секреция вазопрессина Секреция субстанции Р, ЛГРГ и АКТГ Стимуляция центра жажды Активация симпатической нервной системы
Почки	Сужение сосудов (преимущественно эфферентной артериолы) Сокращение мезангиальных клеток Повышение реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах Повышение экскреции кальция в дистальных нефронах Снижение секреции ренина
Тромбоциты	Стимуляция адгезии и агрегации тромбоцитов
Эндотелиальные клетки	Инактивация NO (подавление эндотелиальной NO-синтазы) Экспрессия эндотелиальных рецепторов окисленных ЛНП (LOX-1)
Симпатическая активность	Усиление передачи импульсов в периферических норадренергических окончаниях Выброс катехоламинов мозговым слоем надпочечников
Фибринолиз	Повышение экспрессии PAI-1 и 2
Воспаление	Активация и миграция макрофагов Повышение экспрессии молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1, P-селектин), хемотактических белков (MCP-1) и цитокинов (ИЛ-6)
Трофические эффекты	Гипертрофия сердечных миоцитов Стимуляция миграции, пролиферации и гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов Стимуляция протоонкогенов (fos, myc, jun) и MAPKs (ERKs, JNK) Повышение образования факторов роста (PDGF, bFGF, IGF-1, TGFb1) Увеличение синтеза белков внеклеточного матрикса (фибронектина, коллагена типов I и III, ламинина-b1 и b2) и металлопротеиназ
Атеросклероз	Стимуляция активности НАД/НАДФ оксидазы и продукции супероксидных анионов, перекисного окисления липидов

АКТГ: адренокортикотропный гормон; bFGF: основной фактор роста фибробластов; ERKs: протеинкиназы, регулируемые внеклеточными сигналами; JNK: Jun N-терминальные киназы, ЛГРГ: рилизинггормон лютеинизирующего гормона, ICAM: молекула внутриклеточной адгезии; IGF-1: инсулиноподобный фактор роста, ИЛ-6: интерлейкин 6, LOX-1: липооксигеназа-1; MCP-1: моноцитарный хемоаттрактантный белок -1; MAPKs: протеинкиназы, активируемые митогеном; PDGF: тромбоцитарный фактор роста, НАД/НАДФ - никотинамид аденин динуклеотид/никотиамид аденин динуклеотид фосфат; NO: оксид азота, PAI: ингибитор активатора плазминогена; TGF: трансформирующий фактор роста; VCAM: молекула адгезии сосудистых клеток.

Ингибиторы АПФ обладают одинаковым механизмом действия, поэтому их эффекты общие для всего класса этих препаратов. Тем не менее, ингибиторы АПФ существенно отличаются по аффинности к тканевому АПФ и фармакокинетическим свойствам, что может определять значительные различия их тканевых концентраций и клинических эффектов. Однако клиническое значение подобных различий не установлено. Фактически можно считать, что все современные ингибиторы АПФ оказывают одинаковое антигипертензивное действие. Следовательно, выбор препарата и дозы должен основываться на результатах клинических исследований, в которых была продемонстрирована польза того или иного ингибитора АПФ.

Таблица 2. Фармакологические свойства различных ингибиторов АПФ

Препарат	Период полувыведения (ч)	Выведение почками (%)	Стандартная суточная доза (мг)	Доза (мг) при почечной недостаточности (клиренс креатинина 10-30 мл/мин)
Содержащие сульфгидрильную группу
Беназеприл*	11	85	2,5-10 два раза	2,5-10 два раза
Каптоприл	2	95	25-100 три раза	6,25-1 2.5 три раза
Зофеноприл*	4,5	60**	7,5-30 два раза	7,5-30 два раза
Содержащие карбоксильную группу
Цилазаприл	10	80	1,5-2,5 один раз	0,5-2,5 один раз
Эналаприл*	11	88	2,5-20 два раза	2,5-20 два раза
Лизиноприл*	12	70	2,5-10 один раз	2,5-5 один раз
Периндоприл*	>24	75	4-8 один раз	2 один раз
Квинаприл*	2-4	75	10-40 один раз	2,5-5 один раз
Рамиприл* Спираприл	8-14 1,6	85 50**	2,5-10 один раз 3-6 один раз	1,25-5 один раз 3-6 один раз
Трандолаприл	16-24	15**	1 -1 один раз	0,5-1 один раз
Содержащие фосфинильнильную группу
Фозиноприл*	12	50**	10-40 один раз	10-40 один раз

* Пролекарство
** В значительной степени выводится печенью

Эффекты ингибиторов АПФ

Гемодинамические эффекты/p>

Ингибиторы АПФ снижают общее периферическое сосудистое сопротивление, усиливают натрийурез, но вызывают небольшие изменения частоты сердечных сокращений . Эти эффекты частично связаны с ингибированием тканевого АПФ и блокадой образования ангиотензина II в определенных тканях-мишенях.

У пациентов с нормальным и повышенным АД, не страдающих застойной сердечной недостаточностью, ингибиторы АПФ оказывают слабое влияние на сердечный выброс или заклинивающее давление в легочных капиллярах. При их применении, в отличие от других вазодилататоров, не развивается рефлекторная тахикардия, что может быть следствием изменения чувствительности барорецепторов, стимуляции блуждающего нерва и/или снижения активности симпатической нервной системы. После физической нагрузки или изменения положения тела частота сердечных сокращений не нарушается . Ингибиторы АПФ вызывают регресс гипертрофии сердца у больных артериальной гипертонией и уменьшают эндотелиальную дисфункцию у пациентов с коронарной болезнью сердца и нормальным АД, артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа и сердечной недостаточностью . Улучшение функции эндотелия связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки NO при повышении уровня брадикинина .

У больных застойной сердечной недостаточностью ингибиторы АПФ расширяют вены и артерии . При венодилатации повышается емкость периферического сосудистого русла, снижается давление в правом предсердии и легочной артерии, заклинивающее давление в легочных капиллярах, объем и давление заполнения левого желудочка, что приводит к быстрому уменьшению застоя крови в легких. В результате расширения артерий уменьшается периферическое сосудистое сопротивление и повышается сердечный выброс. Ингибиторы АПФ улучшают расслабление и растяжимость сердца, а их длительное применение приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка и АД у больных артериальной гипертонией .

Нейрогуморальные эффекты

Кратковременная терапия ингибитором АПФ сопровождается снижением уровней ангиотензина II и альдостерона и увеличением выработки ренина и концентрации ангиотензина I . Ангиотензин II повышает симпатический тонус в ЦНС и на периферии и стимулирует секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников , поэтому ингибиторы АПФ снижают уровни адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме.

Кроме того, увеличение уровня ангиотензина I может привести к повышению выработки брадикинина , который обладает сосудорасширяющими свойствами, и к усилению синтеза ангиотензина II под действием альтернативных ферментов, например, химазы . При длительном лечении уровни ангиотензина II и альдостерона могут возвращаться к исходным значениям за счет активации альтернативных путей (феномен ускользания альдостерона) . Секреция альдостерона поддерживается под действием стероидогенных факторов, таких как гиперкалиемия, гипермагниемия и адренокортикотропный гормон . С другой стороны, ингибиторы АПФ повышают уровни кининов, простациклина и NO, что может частично объяснять их сосудорасширяющие, антитромботические и антипролиферативные эффекты.

Антипролиферативные эффекты

Ингибиторы АПФ оказывают также антипролиферативное действие (уменьшают гипертрофию стенки сосудов и миокарда и пролиферацию внеклеточного матрикса) и подавляют ремоделирование левого желудочка после инфаркта миокарда . Последний эффект связан с уменьшением преднагрузки/посленагрузки желудочка, блокадой пролиферативных эффектов ангиотензина II, снижением активности симпатической нервной системы и ингибированием действия альдостерона, вызывающего гипертрофию сердца и интерстициальный и периваскулярный фиброз . При гипертрофии миокарда ингибиторы АПФ вызывают уменьшение массы сердца и улучшают его диастолическую функцию. Препараты этой группы предупреждают апоптоз сердечных миоцитов при перегрузке сердца давлением.

Воздействие на почки

Ингибиторы АПФ снижают почечное сосудистое сопротивление, увеличивают почечный кровоток и усиливают экскрецию ионов натрия и воды. При этом скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не меняется или снижается незначительно, поэтому фильтрационная фракция уменьшается. Этот эффект связан с преимущественным расширением постгломерулярных эфферентных артериол, которое приводит к снижению гидростатического давления в капиллярах клубочков и СКФ . Увеличение натриуреза обусловлено улучшением почечной гемодинамики, снижением секреции альдостерона и брадикинина, которые оказывают прямое действие на канальцы, и подавлением прямых почечных эффектов ангиотензина II. Ингибиторы АПФ предупреждают нарастание микроальбуминурии и появление явной протеинурии , замедляют прогрессирование почечной недостаточности у больных с различными недиабетическими нефропатиями и предупреждают или замедляют прогрессирование нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа .

Другие эффекты

Ренинангиотензиновая система играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза . В опытах на животных ингибиторы АПФ замедляли атерогенез . Антиатерогенные свойства препаратов этой группы могут быть связаны с блокадой образования ангиотензина II, повышением уровней брадикинина и NO, которые приводят к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, таксиса и активации воспалительных клеток, снижению окислительного стресса и улучшению эндотелиальной функции. В исследованиях SAVE (The Survival And Ventricular Enlargement) и SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) , а также при мета-анализе клинических исследований было показано, что ингибиторы АПФ снижают на 20-25% риск развития нестабильной стенокардии и повторного инфаркта миокарда у больных с дисфункцией левого желудочка и застойной сердечной недостаточностью. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) терапия рамиприлом привела к снижению заболеваемости и смертности у больных группы риска атеротромботических сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании SECURE, которое проводилось в рамках HOPE, изучалось влияние рамиприла и витамина Ε на состояние сонных артерий с помощью ультразвукового метода. Было показано, что длительная терапия ингибитором АПФ задерживает прогрессирование каротидного атеросклероза у больных с сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, не страдающих сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка .

Влияние на фибринолитическую систему

Ингибиторы АПФ оказывают модулирующее влияние на баланс фибринолитической системы за счет снижения образования ангиотензина II, который стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РАМ), и повышения уровней брадикинина, стимулирующего активатор тканевого плазминогена . Таким образом, ингибиторы АПФ снижают концентрацию PAI-1 и молярное отношение его уровня к содержанию активатора тканевого плазминогена.

Кроме того, ингибиторы АПФ блокируют агрегацию тромбоцитов, вызванную ангиотензином II, так как они повышают продукцию NO и простациклина.

Побочные эффекты

Переносимость ингибиторов АПФ у большинства больных хорошая, хотя они могут вызвать различные нежелательные реакции .

Артериальная гипотония. Может развиться клинически явная артериальная гипотония, связанная с устранением сосудосуживающего эффекта ангиотензина II, особенно после приема первой дозы ингибитора АПФ, в частности у больных с высокой активностью ренина плазмы (например, на фоне терапии диуретиками в высоких дозах или застойной сердечной недостаточности).

Сухой кашель развивается у 5-10% больных . Его не всегда легко дифференцировать от кашля, связанного с застоем крови в легких или сопутствующими заболеваниями, например, дыхательной системы . Причина кашля при лечении ингибиторами АПФ не установлена, однако он может быть следствием увеличения уровней брадикинина и/или субстанции Ρ в легочной ткани. Кашель не зависит от дозы, чаще встречается у женщин и представителей монголоидной расы, развивается в сроки от 1 недели до нескольких месяцев после начала лечения и иногда заставляет прекращать терапию. Некоторые больные переносят лечение ингибиторами АПФ, возобновленное после определенного перерыва. После прекращения терапии кашель обычно проходит через 3-5 дней. По способности вызывать кашель ингибиторы АПФ не отличаются.

Гиперкалиемия, связанная со снижением секреции альдостерона, редко встречается у больных с нормальной функцией почек, но достаточно часто развивается у больных застойной сердечной недостаточностью и пожилых людей. Частота гиперкалиемии повышается у больных почечной недостаточностью и сахарным диабетом, пациентов, получающих препараты калия или калийсберегающие диуретики, гепарин или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) .

Острая почечная недостаточность. Ингибиторы АПФ могут вызвать повышение уровней азота мочевины и креатинина крови. У большинства больных концентрация креатинина остается стабильной или снижается до исходных значений при продолжении терапии. Острая почечная недостаточность чаще развивается на фоне лечения диуретиками в высоких дозах, при наличии гипонатриемии, двустороннего стеноза почечных артерий, стеноза преобладающей почечной артерии, одной почки и после трансплантации почки. При этих состояниях повышается секреция ренина и уровень ангиотензина II, который вызывает селективное сужение эфферентной артериолы клубочков и поддерживает СКФ. Ингибиторы АПФ снижают уровень ангиотензина II, расширяют эфферентные артериолы и снижают клубочковую фильтрацию, что приводит к росту уровня креатинина. Риск острой почечной недостаточности при лечении ингибиторами АПФ особенно высокий у пожилых больных застойной сердечной недостаточностью. После отмены ингибиторов АПФ функция почек фактически у всех больных восстанавливается .

Протеинурия. Ингибиторы АПФ могут вызвать появление протеинурии. Однако наличие ее не является противопоказанием к назначению препаратов этой группы, так как они оказывали нефропротективное действие при заболеваниях почек, сопровождавшихся протеинурией (например, при диабетической нефропатии).

Ангионевротический отек - это редкий побочный эффект, однако он может создавать угрозу для жизни. Симптомы его варьируют от легких желудочно-кишечных нарушений (тошнота, рвота, диарея, колики) до тяжелой одышки, связанной с отеком гортани, и смерти. Ангионевротический отек чаще возникает в течение первого месяца терапии, а также у афроамериканцев. Проявления исчезают в течение нескольких часов после отмены ингибитора АПФ . Причиной ангионевротического отека считают накопление брадикинина и его метаболита - десаргининбрадикинина и ингибирование инактиватора эстеразы комплемента-1.

Тератогенное действие. Применение ингибиторов АПФ во втором и третьем триместрах беременности может вызвать развитие пороков у плода (олигогидроамнион, гипоплазия легких, задержка внутриутробного развития плода, пороки почек, анурия и смерть новорожденных) .

Другие побочные эффекты, не связанные с блокадой АПФ, включают в себя отсутствие и другие нарушения вкуса (особенно у пожилых людей), нейтропению и макулопапулярную сыпь. Нейтропения встречается редко. Она чаще наблюдается у больных с заболеваниями почек и васкулитами.

Противопоказания

Ангионевротический отек в анамнезе, аллергия и двусторонний стеноз почечных артерий являются абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ. Хотя препараты этой группы могут применяться у женщин репродуктивного возраста, их следует сразу отменить в случае беременности, в том числе предполагаемой . Низкое АД (систолическое менее 90 мм рт. ст.) при лечении ингибиторами АПФ является приемлемым, если отсутствуют симптомы гипотонии. Терапию ингибиторами АПФ следует прекратить при повышении уровня калия более 6,0 ммоль/л или уровня креатинина более чем на 50%, или более 3 мг/дл (256 ммоль/л). Умеренная почечная недостаточность (сывороточный креатинин не более 3 мг/дл, или 265 ммоль/л), легкая гиперкалиемия (<6.0 ммоль/л) и пониженное АД (снижение систолического АДдо 90 мм рт. ст.) не являются противопоказаниями к лечению ингибиторами АПФ, однако в таких случаях проводить его следует под контролем функции почек. Риск развития гипотонии и дисфункции почек повышается при увеличении дозы у пожилых больных и пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, при лечении диуретиками в высоких дозах, дисфункции почек или гипонатриемии. Ингибиторы АПФ, как и другие вазодилататоры, не следует назначать больным с динамической обструкцией выносящего тракта левого желудочка .

Взаимодействие с другими препаратами

Антациды снижают биодоступность ингибиторов АПФ. НПВП могут уменьшить сосудорасширяющие эффекты препаратов этой группы. Калийсберегающие диуретики, препараты калия и заменители соли с большим содержанием калия могут способствовать развитию гиперкалиемии при лечении ингибиторами АПФ, поэтому подобных комбинаций следует избегать. В то же время комбинация ингибитора АПФ со спиронолактоном может быть полезной, хотя применять ее следует под тщательным контролем. При значительном повышении уровней мочевины или креатинина желательно отменить нефротоксичные препараты (например, НПВП, циклоспорин). Ингибиторы АПФ могут вызвать повышение уровней дигоксина и лития в плазме. Больные, получающие диуретики, особенно чувствительны к вазодилатирующему действию ингибиторов АПФ. В некоторых исследованиях одновременная терапия салицилатами снижала эффективность ингибиторов АПФ у больных застойной сердечной недостаточностью. Однако при мета-анализе результатов лечения более чем у 20 000 больных не было обнаружено признаков ослабления благоприятного эффекта ингибиторов АПФ при одновременном применении аспирина .

Дозирование

Дозу ингибитора АПФ подбирают с учетом клинической ситуации и индивидуального ответа на лечение. В табл. 2 приведены средние суточные дозы различных препаратов, а в табл. 4 указаны стартовая и целевая дозы у больных хронической сердечной недостаточностью.

Показания к назначению ингибиторов АПФ

• Все больные сердечной недостаточностью и бессимптомной дисфункцией левого желудочка.
• Без противопоказаний (ангионевротический отек в анамнезе, беременность, двусторонний стеноз почечных артерий)
С
• облюдать осторожность
• Выраженное нарушение функции почек (креатинин >2,5 мг/дл или >221 мкмоль/л)
• Гиперкалиемия (K > 5,0 ммоль/л)
• Артериальная гипотония (снижение систолического АД менее 90 мм рт. ст.), сопровождающаяся симптомами
• Взаимодействие с другими препаратами: препараты калия, калийсберегающие диуретики (включая спиронолактон), заменители соли с высоким содержания калия, НПВП, блокаторы рецепторов ангиотензина II

Что обещать больным?

• Первичной целью терапии является профилактика смерти и госпитализаций. Функциональный класс и толерантность к физической нагрузке могут и не улучшиться

Когда начинать лечение?

• Сразу после установления диагноза и исключения противопоказаний

Дозы ингибиторов АПФ

• Лечение начинать с низкой дозы
• Дозу увеличивать в два раза каждые 2 недели (ускоренное титрование дозы возможно у больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, легкой сердечной недостаточностью, артериальной гипертонией и госпитализированных пациентов)
• Дозу следует увеличивать до целевой или максимальной переносимой

Мониторирование

• Клиническое состояние, АД регулярно во время титрования
• Функция почек: креатинин и сывороточный уровень калия
• Информировать больного о пользе лечения
• Рекомендовать ему сообщать о нежелательных явлениях (головокружение, симптомы гипотонии, кашель)

Решение проблем

Артериальная гипотония

• Оценить целесообразность продолжения применения других средств, снижающих АД (нитратов, антагонистов кальция, других вазодилататоров)
• При отсутствии задержки жидкости обсудить возможность снижения доз или отмены диуретиков
• Снизить дозу

Кашель

• Исключить другие причины кашля (заболевания легких и бронхов, отек легких)
• Если кашель вызывает сильное беспокойство и появляется вновь после временной отмены и возобновления приема ингибитора АПФ, обсудить возможность назначения блокатора рецепторов ангиотензина II

Ухудшение функции почек

• В начале лечения возможно некоторое повышение уровней креатинина (в пределах <3 мг/дл, или 266 мкмоль/л) и калия (<6 ммоль/л). Если эти изменения небольшие и не сопровождаются симптомами, то какиелибо действия не требуются. Продолжить наблюдение
• Обсудить возможность отмены нефротоксичных препаратов (НПВП), препаратов калия, калийсберегающих диуретиков. При отсутствии признаков застоя крови снизить дозу диуретиков
• Если уровни креатинина/калия остаются высокими, снизить дозу ингибитора АПФ в 2 раза. Повторно определить уровни креатинина и калия. Направить пациента на консультацию к специалисту

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты. Указаны только дозы ингибиторов АПФ, которые изучались в крупных плацебоконтролируемых исследованиях у больных сердечной недостаточностью. В некоторых европейских странах для лечения сердечной недостаточности зарегистрированы также другие ингибиторы АПФ.

Клиническая эффективность и практическое применение

Ингибиторы АПФ эффективны при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе хронической сердечной недостаточности, бессимптомной дисфункции левого желудочка, остром инфаркте миокарда, артериальной гипертонии, а также у пациентов группы высокого сердечно-сосудистого риска. Особую пользу терапия приносит указанным больным при наличии сахарного диабета. Терапию ингибиторами АПФ следует проводить под контролем АД, функции почек и сывороточного уровня калия и начинать с низкой дозы с последующим постепенным ее увеличением, особенно у больных с артериальной гипотонией или сердечной недостаточностью.

Сердечная недостаточность

При отсутствии противопоказаний ингибиторы АПФ применяют в качестве средств первой линии у больных с низкой систолической функцией левого желудочка (фракция выброса менее 40-45%), сочетающейся или не сочетающейся с клиническими признаками сердечной недостаточности (класс I, уровень доказательств A) (табл. 3) . К благоприятным эффектам ингибиторов АПФ относятся снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования сердечной недостаточности, наблюдавшиеся у мужчин и женщин, черных и белых, пациентов, страдающих и не страдающих сахарным диабетом, хотя польза лечения была меньше у женщин . Дозы ингибиторов АПФ следует не титровать с учетом симптоматического эффекта, а увеличивать целевые дозы, эффективность которых была подтверждена в крупных контролируемых исследованиях у больных сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка (класс I, уровень доказательств A) (табл. 4) . Хотя эффективность при сердечной недостаточности свойственна всему классу ингибиторов АПФ, тем не менее, не все они изучались при этом состоянии, а адекватные дозы известны не во всех случаях.

В исследованиях CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) и SOLVD было показано, что ингибиторы АПФ повышают выживаемость у больных хронической сердечной недостаточностью любой тяжести (функциональные классы I-IV по NYHA). У пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности снижаются как частота внезапной смерти, так и смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности. В исследовании CONSENSUS больных с IV функциональным классом наблюдали в течение в среднем 188 дней. При лечении ингибитором АПФ (эналаприлом) смертность через 6 месяцев значительно снизилась (26 против 44%). В исследовании SOLVD больных с II-III функциональными классами наблюдали в среднем 3,45 года. Общая смертность составила 39,7% в группе плацебо и 35,2% в основной группе. Снижение смертности составило 45 случаев на 1000 леченых больных, а число больных, которых следовало пролечить в течение 1 года для профилактики одного случая смерти в течение 3,5 лет (NNT), равнялось 22. В крупных исследованиях ингибиторы АПФ снижали частоту госпитализаций (по любым причинам и особенно по поводу прогрессирования сердечной недостаточности). Например, в исследовании SOLVD число больных, которых следовало пролечить для профилактики одной госпитализации по поводу сердечной недостаточности и по любым причинам, за 3,5 года составило 4,5 и 3,0 соответственно.

В исследовании V-HeFT II (Vasodilator Heart Failure Trial) была сопоставлена эффективность эналаприла и комбинации гидралазина с изосорбида динитратом у мужчин с сердечной недостаточностью. Через 2 года смертность в группе эналаприла была достоверно ниже, чем в группе гидралазина/изосорбида динитра (18 и 25% соответственно). Снижение смертности в группе эналаприла было связано с уменьшением частоты внезапной смерти. Этот благоприятный эффект был более значительным у больных с менее выраженными симптомами (функциональные классы I или II). В то же время потребление кислорода при максимальной нагрузке увеличилось только при лечении гидралазином и изосорбида динитратом.

В исследовании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) изучалась эффективность рамиприла у больных сердечной недостаточностью после недавно перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) . Уже вскоре после начала лечения было выявлено значительное снижение смертности.

В целом убедительно доказано, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности и улучшают качество жизни, хотя уменьшение функционального класса было продемонстрировано не во всех исследованиях. В большинстве плацебоконтролируемых исследований терапия ингибиторами АПФ сопровождалась увеличением толерантности к физической нагрузке и уменьшением симптомов сердечной недостаточности , однако этот эффект наблюдался не всегда . Это свидетельствует о том, что благоприятный эффект длительной терапии ингибиторами АПФ при сердечной недостаточности может быть не связан с механизмами, которые обеспечивают контроль симптомов и увеличение переносимости физической нагрузки.

Целевая доза

В перечисленных исследованиях ингибиторы АПФ применяли в высоких дозах (табл. 4), хотя они значительно отличались у разных пациентов. Следует подчеркнуть, что схема применения ингибиторов АПФ в клинической практике должна соответствовать таковой в крупных клинических исследованиях. В крупном исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) были сопоставлены результаты лечения ингибитором АПФ в низкой и высокой дозах у больных с II-IV функциональными классами по NYHA. Общая смертность не отличалась между группами, однако частота комбинированной конечной точки (смерть от любых причин и госпитализация по любым причинам) была значительно ниже у больных, получавших препарат в высокой дозе, как и общее число госпитализаций (снижение на 24%). По этой причине высокие целевые дозы ингибиторов АПФ, использованные в основных клинических исследованиях, рекомендуются и для повседневной клинической практики, хотя увеличение дозы со средней до высокой, вероятно, приносит небольшую пользу.

В рандомизированном исследовании NETWORK больные сердечной недостаточностью II-IV функционального класса получали эналаприл в дозах 2,5 мг два раза в сутки, 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки. Через 24 недели зависимости между дозой препарата и клиническими результатами лечения выявлено не было. Смертность в 3 группах составила 4,2, 3,3 и 2,9% соответственно (разница недостоверна). Частота комбинированной конечной точки (смерть, госпитализация, связанная с сердечной недостаточностью, или ее прогрессирование) также была сходной (1 2,3, 1 2,9 и 14,7% соответственно).

В исследованиях ATLAS и NETWORK не было выявлено различий частоты конечных точек при лечении ингибиторами АПФ в средних и высоких дозах. Таким образом, врачи должны стараться повышать дозы ингибиторов АПФ до целевых значений, эффективность которых была продемонстрирована в соответствующих клинических исследованиях (при условии хорошей переносимости). Практические рекомендации по применению ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности приведены в табл. 4 .

Сравнение ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II

В нескольких исследованиях сравнивали клиническую эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. В большинстве из них блокаторы рецепторов не имели преимуществ перед ингибиторами АПФ. В исследование ELITE-2 были включены 3152 больных хронической сердечной недостаточностью. В течение в среднем 555 дней смертность была сопоставимой в группах лозартана и каптоприла (11,7 и 10,4% соответственно). В исследовании OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) были рандомизированы 5447 больных сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, которым назначали лозартан или каптоприл. Смертность через 2,7 года наблюдения была сходной в двух группах (18 и 16% соответственно). В исследовании VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction) были рандомизированы 15 703 больных инфарктом миокарда, осложнившимся систолической дисфункцией левого желудочка и/или сердечной недостаточностью, которым назначали каптоприл, валсартан или комбинацию двух препаратов. В течение 24,7 месяца не было выявлено различий смертности или других исходов между тремя группами. Напротив, в исследовании CHARM-added (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) добавление кандесартана к ингибитору АПФ привело к клинически значимому снижению частоты сердечно-сосудистых исходов, хотя смертность не изменилась.

Учитывая отсутствие различий между ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II в завершенных к настоящему времени исследованиях, ингибиторы АПФ должны оставаться препаратами первой линии у больных сердечной недостаточностью. Продолжающиеся клинические исследованиях в различных подгруппах больных, а также у пациентов с сердечной недостаточностью и сохранной систолической функцией позволят уточнить сравнительную роль препаратов двух групп в лечении сердечной недостаточности.

В крупном исследовании OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomised Trial of Utility in Reducing Events) была сопоставлена эффективность ингибитора АПФ и омапатрилата (ингибитора АПФ и нейтральной эндопептидазы) у 5570 больных хронической сердечной недостаточностью. Через 14,5 месяца не было выявлено разницы частоты комбинированной первичной конечной точки (смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) между двумя группами.

Бессимптомная систолическая дисфункция левого желудочка

Таблица 3. Применение ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности

Больные с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40-45%) должны получать ингибиторы АПФ при отсутствии противопоказаний (класс I, уровень доказательств A) (табл. 3). В одном крупном исследовании (профилактическая часть SOLVD) были рандомизированы больные с низкой фракцией выброса левого желудочка (≤0,35), у которых отсутствовали клинические признаки сердечной недостаточности. Им назначали плацебо или эналаприл. Большинство больных страдали коронарной болезнью сердца и перенесли ИМ. В среднем через 3,12 года терапия ингибитором АПФ привела к снижению риска смерти или госпитализации по поводу появившейся или прогрессирующей сердечной недостаточности с 24,5 до 20,6%. Снижение числа госпитализаций по поводу прогрессирования сердечной недостаточности составило примерно 70 случаев на 1000 леченых больных (NNT в течение 3 лет равнялось 14). Риск развития сердечной недостаточности снизился с 38,6 до 29,8%, а медиана срока до появления симптомов сердечной недостаточности увеличилась с 8,3 месяцев в группе плацебо до 22,3 месяцев в основной группе. Снижения общей смертности или частоты госпитализаций по любым причинам при лечении ингибитором АПФ не выявлено. Однако недавно Jong и соавт. , продолжившие исследование SOLVD-P, сообщили о значительном снижении смертности (50,9 против 56,4%) в течение 11,3 лет у больных основной группы. Представляет интерес тот факт, что эналаприл значительно снижал частоту сахарного диабета у больных с дисфункцией левого желудочка, особенно при наличии нарушенной гликемии натощак .

Эффективность ингибиторов АПФ у больных с дисфункцией левого желудочка после инфаркта миокарда изучалась в двух крупных исследованиях -SAVE (Survival And Ventricular Enlargement) и TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) . Лечение каптоприлом и трандолаприлом привело к снижению смертности и частоты повторных госпитализаций.

Диастолическая сердечная недостаточность

Проблема лечения диастолической сердечной недостаточности остается спорной, главным образом из-за недостатка исследований . Ингибиторы АПФ могут улучшить расслабление и растяжимость сердца, а также подавляют нейрогуморальную активацию и вызывают регресс гипертрофии левого желудочка при длительном лечении . Соответственно, ингибиторы АПФ рекомендуют применять для лечения сердечной недостаточности у больных с сохранной систолической функцией левого желудочка (класс Па, уровень доказательств C) (табл. 3) .

Альтернативой, вероятно, могут служить блокаторы рецепторов ангиотензина II, в пользу чего свидетельствует эффективность кандесартана в этой выборке, продемонстрированная в исследовании CHARM-preserved . В любом случае роль различных методов лечения диастолической сердечной недостаточности нуждается в дополнительном изучении.

Острый инфаркт миокарда

Пероральное применение ингибиторов АПФ в течение 36 ч после развития острого ИМ дает благоприятный эффект (класс На, уровень доказательств A), особенно при наличии инфаркта передней стенки левого желудочка, снижения фракции выброса и легкой или умеренной сердечной недостаточности (класс I, уровень доказательств А) (табл. 5) . После острого инфаркта миокарда больным с клиническими признаками сердечной недостаточности или бессимптомной дисфункцией левого желудочка следует проводить длительную терапию ингибиторами АПФ (класс I, уровень доказательств А). Терапия показана также больным группы высокого риска и пациентам с сахарным диабетом (класс I, уровень доказательств A) (табл. 5). Польза ингибиторов АПФ после острого ИМ, по-видимому, наиболее значительная у больных сахарным диабетом.

Таблица 5. Применение ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда

В зависимости от срока назначения ингибиторов АПФ после острого ИМ крупные исследования можно разделить на 2 группы (раннее и позднее вмешательство). В несколько непродолжительных исследований, предполагавших раннее назначение ингибиторов АПФ, включали любых больных острым ИМ: CONSENSUS-2 (2nd Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study) , ISIS 4 (4th International Study of Infarct Survival) , GISSI-3 (the 3rd Study of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza) , CCS-1 (The 1st Chinese Cardiac Study) . В другие рандомизированные исследования, наоборот, включали больных группы высокого риска, а лечение начинали позднее и продолжали в течение более длительного срока: SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) , AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) и TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) . В этих исследованиях принимали участие больные с клиническими признаками сердечной недостаточности (AIRE) или систолической дисфункции левого желудочка (SAVE, TRACE). В исследованиях обоих типов было показано, что ингибиторы АПФ снижают смертность после острого ИМ.

Назначение ингибиторов АПФ в ранние сроки после ИМ (<24-36 ч) оказывало небольшое влияние на смертность, что, вероятно, отражало более низкий сердечно-сосудистый риску пациентов, включенных в эти исследования, и короткую продолжительность лечения. Клиническая значимость достигнутого эффекта была спорной, что позволяет подвергнуть сомнению целесообразность применения ингибиторов АПФ у пациентов группы низкого риска.

В исследовании ISIS 4 у 58 050 больных каптоприл или плацебо назначали в среднем через 8 ч после появления симптомов острого ИМ . В течение 5 нед смертность была немного, но достоверно ниже в группе каптоприла (7,2 и 7,7% соответственно). Абсолютная разница составила 4,9 случая смерти на 1000 больных за 1 мес. Благоприятный эффект препарата сохранялся в течение по крайней мере 1 года (разница 5,4 случая смерти на 1000 больных). Через 1 мес разница была небольшой и статистически незначимой. Абсолютная польза лечения была более выраженной в определенных подгруппах высокого риска, например, у пациентов, перенесших ИМ в анамнезе (разница 18 случаев смерти на 1000 больных), больных с клиническими признаками сердечной недостаточности (разница 14 случаев смерти на 1000 больных) и инфарктом передней стенки левого желудочка. Напротив, у пациентов с другой локализацией инфаркта пользы от терапии каптоприлом не выявлено. Частота повторного ИМ, постинфарктной стенокардии, кардиогенного шока и инсульта была сходной в двух группах. Терапия каптоприлом сопровождалась увеличением частоты артериальной гипотонии, которая требовала прекращения лечения (10,3 и 4,8% соответственно).

В исследование GISSI-3 были включены 19 394 больных, которым назначали лизиноприл или плацебо. Через 6 нед смертность была ниже в группе лизиноприла (6,3 и 7,1% соответственно). Эта разница сохранялась через 6 мес. Частота повторного ИМ, постинфарктной стенокардии, кардиогенного шока и инсульта не отличалась между группами лизиноприла и плацебо.

В исследовании CCS-1 были рандомизированы 13 634 больных острым ИМ, которым назначали каптоприл или плацебо. В основной группе была выявлена тенденция к снижению смертности через 35 дней (9,1 и 9,6% соответственно; разница недостоверна).

В исследовании CONSENSUS-2 6090 рандомизированных больных получали эналаприл или плацебо в течение 24 ч после развития острого ИМ. Терапию начинали с внутривенной инфузии эналаприла, после чего больные продолжали прием препарата внутрь. Через 1 и 6 мес смертность в двух группах существенно не отличалась (соответственно 6,3 и 10,2% в группе плацебо и 7,2 и 11,0% в группе эналаприла). Артериальная гипотония в ранние сроки наблюдалась у 12% больных группы эналаприла и 3% больных группы плацебо. Был сделан вывод о том, что терапия эналаприлом, начатая в течение 24 ч после развития острого ИМ, не улучшает выживаемость больных в течение ближайших 180 дней.

И, наконец, в исследование SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation) были включены 1 556 больных в течение 24 ч после появления симптомов острого ИМ (им не проводился тромболизис). Пациентам назначали зофеноприл или плацебо. Частота смерти или тяжелой сердечной недостаточности через 6 нед была значительно ниже в группе зофеноприла (7,1 и 10,6% соответственно). Отмечено также недостоверное снижение смертности, однако через 1 год она была значительно ниже в группе зофеноприла (10,0 и 14,1 %).

При мета-анализе результатов лечения ингибиторами АПФ более чем 100 000 больных инфарктом миокарда было выявлено снижение смертности в течение 30 дней с 7,6% в группе плацебо до 7,1 %. Разница между группами составила 5 случаев на 1000 больных, получавших ингибитор АПФ в течение 4-6 нед (NNT=200). Благоприятный эффект был более выраженным (до 10 на 1000) в группах высокого риска, например, у пациентов с сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда передней стенки левого желудочка. Напротив, эффект отсутствовал у пациентов группы низкого риска, включая больных с ИМ нижней стенки, не страдавших сердечной недостаточностью. У больных сахарным диабетом выявлена только тенденция к снижению смертности. Ингибиторы АПФ снижали также частоту нефатальной сердечной недостаточности (14,6 и 15,2% соответственно), но не влияли на риск повторного ИМ или инсульта. Терапия препаратами этой группы сопровождалась увеличением частоты стойкой гипотонии (17,6 и 9,3%) и нарушения функции почек (1,3 и 0,6%).

Результаты анализа показали, что благоприятный эффект проявлялся в основном в течение первой недели: раннее назначение ингибиторов АПФ позволило спасти жизнь 239 больным, в том числе в течение первой недели после ИМ - 200 пациентам. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ могут быть использованы в острую фазу ИМ, но только у больных группы высокого риска. При их применении следует избегать внутривенного введения эналаприла и начинать лечение с низкой дозы, которую постепенно увеличивают в течение 48 ч под контролем АД и функции почек.

Позднее вмешательство. В этих исследованиях продемонстрирована более значительная польза терапии ингибиторами АПФ, которую назначали подобранным больным группы высокого риска в более поздние сроки (более 48 ч) после ИМ и продолжали в течение длительного времени.

В исследование SAVE были включены 2230 больных с фракцией выброса левого желудочка менее 40%. Их рандомизировали в течение 3-16 дней после ИМ и назначали каптоприл или плацебо. Через 42 мес смертность была ниже в группе каптоприла (20 и 25% соответственно). Кроме того, лечение каптоприлом привело к снижению частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, в том числе сердечной недостаточности, госпитализации и повторного ИМ. Благоприятный эффект не зависел от тромболитической терапии и лечения аспирином или β-блокаторами.

В исследовании TRACE приняли участие 1 749 больных с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 35%), страдавших и не страдавших явной сердечной недостаточностью, которым назначали трандолаприл или плацебо через 3-7 дней после ИМ. В течение 24-50 мес смертность была ниже в группе трандолаприла (34,7 и 42,3% соответственно; p<0,001). Терапия трандолаприлом привела также к снижению риска развития внезапной смерти и тяжелой сердечной недостаточности, но не влияла на риск повторного ИМ. Проанализированы отдаленные результаты лечения спустя 6 лет после его начала . Ожидаемая продолжительность жизни составила 4,6 года в группе плацебо и 6,2 года в группе трандолаприла. Таким образом, медиана продолжительности жизни у больных, получавших трандолаприл во время исследования, увеличилась на 15,3 мес (27%) Следовательно, лечение ингибитором АПФ в критический период ассоциируется с улучшением отдаленного прогноза.

В исследовании AIRE 1986 больных с клиническими признаками сердечной недостаточности после острого ИМ были рандомизированы на 2 группы и получали рамиприл или плацебо, которые назначали через 3-10 дней после ИМ. Пациентов наблюдали в течение по крайней мере 6 мес (в среднем 15). Смертность значительно снизилась в группе рамиприла (17 и 23% соответственно). Снижение частоты комбинированной конечной точки (смерть, тяжелая/рефрактерная сердечная недостаточность, ИМ или инсульт) также было статистически значимым. Благоприятный эффект проявлялся уже в первые 30 дней и был сопоставимым в различных выборках больных.

При мета-анализе исследований, предполагавших более позднее назначение ингибиторов АПФ , было выявленно снижение смертности с 29,1 до 23,4% в течение в среднем 2,6 лет. Разница между группами составила 57 случаев смерти на 1000 больных, получавших лечение (NNT 18). Исследования также показали, что ингибиторы АПФ снижают риск развития сердечной недостаточности и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. При лечении ингибиторами АПФ риск повторного ИМ снизился с 13,2 до 10,8%, а риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности - с 1 5,5 до 11,9%.

Результаты исследований вызвали споры по поводу того, как следует применять ингибиторы АПФ у больных ИМ. Одни авторы предлагали назначать лечение всем больным и продолжать его только при наличии клинических признаков сердечной недостаточности или систолической дисфункции левого желудочка. По мнению других экспертов, небольшая польза терапии, начатой в ранние сроки, в действительности проявлялась только у больных группы высокого риска; соответственно, им и следует назначать ингибиторы АПФ. При этом продолжать терапию следует в течение неопределенного срока. Точку в этих спорах поставили исследования HOPE (Heart Outcomes Protection Evaluation) и EUROPA (EURo-pean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) , которые продемонстрировали пользу применения ингибиторов АПФ у больных коронарным атеросклерозом (или пациентов группы высокого риска) (см. вторичная профилактика).

Артериальная гипертония

Ингибиторы АПФ показаны для лечения артериальной гипертонии (класс I, уровень доказательств A) (табл. 6) . В современных руководствах рекомендуется снижать АД до различных значений в зависимости от профиля риска (чем выше риск, тем ниже целевое АД) . У больных артериальной гипертонией первичной целью лечения является контроль АД, который может быть достигнут с помощью различных препаратов, которые снижают риск сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии, в том числе диуретиков, β-блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Добиться адекватного снижения АД можно только с помощью комбинации антигипертензивных средств. В ряде крупных длительных сравнительных исследований не было выявлено преимуществ какой-либо определенной схемы лечения. Результаты этих исследований следует интерпретировать осторожно, так как некоторые из них не обладали достаточной статистической силой. Кроме того, небольшие различия в уровне АД на момент рандомизации могли оказать существенное влияние на отдаленные результаты, а схема антигипертензивной терапии меняется в течение длительного срока. С учетом результатов этих исследований, а также информации, полученной из других источников (например, у больных сердечной недостаточностью, ИМ и т.д.), подбирать конкретный препарат следует индивидуально . Так, ингибиторы АПФ можно рассматривать в качестве средств первой линии у больных сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка или сахарным диабетом, перенесенным ИМ или инсультом, а также у пациентов группы высокого риска коронарной болезни сердца, так как эффективность препаратов этой группы в указанных выборках была подтверждена в специальных исследованиях (табл. 6).

Таблица 6. Применение ингибиторов АПФ при артериальной гипертонии

В исследовании STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with hypertension) 6614 больных в возрасте 70-84 года с артериальной гипертонией были рандомизированы на две группы и получали терапию стандартными антигипертензивными средствами (атенолол, метопролол, пиндолол или гидрохлортиазид) или новыми препаратами (эналаприл, лизиноприл, фелодипин или исрадипин). Снижение АД было сходным во всех группах. Частота первичной комбинированной конечной точки (фатальные инсульт и ИМ и другие сердечно-сосудистые осложнения) была сопоставимой в группах сравнения. Разницы частоты другой комбинированной конечной точки (фатальный и нефатальный инсульт, фатальный и нефатальный ИМ, смерть от других сердечно-сосудистых осложнений) также не выявили.

Одной из вторичных целей исследования ABCD (Appropriate Blood pressure Control Diabetes) было сравнение эффективности нисолдипина и эналаприла в профилактике развития и прогрессирования диабетических осложнений в течение 5 лет у 470 больных. С помощью множественного регрессионного анализа было показано, что терапия нисолдипином ассоциируется с более высокой частотой фатального и нефатального ИМ, чем лечение эналаприлом, однако число подобных исходов было слишком мало, чтобы делать какие-либо выводы. Смертность была сходной в двух группах.

В исследовании CAPPP (The Captopril Prevention Project) сравнивали эффекты ингибиторов АПФ и стандартной терапии (диуретики, β-блокаторы) на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у 10 985 больных артериальной гипертонией. По влиянию на риск сердечно-сосудистых осложнений (комбинация ИМ, инсульта и сердечнососудистой смерти) две схемы не отличалась, однако частота инсульта была выше в группе каптоприла. В то же время частота диабета снизилась при лечении каптоприлом. В подгруппе больных сахарным диабетом ингибитор АПФ имел преимущества по эффективности в профилактике сердечно-сосудистых осложнений.

В рандомизированном контролируемом исследовании UKPDS (The UK Prospective Diabetes Study) была сопоставлена эффективность ингибитора АПФ (каптоприла) и β-блокатора (атенолола) у больных СД 2 типа. Каптоприл и атенолол одинаково эффективно снижали АД и риск макрососудистых осложнений, включая смертность, однако исследование, вероятно, не обладало достаточной статистической силой. Прогрессирование ретинопатии в течение

9 лет и развитие альбуминурии отмечено у одинакового процента больных двух групп. Частота гипогликемических реакций не отличалась между группами. Был сделан вывод о том, что антигипертензивная терапия каптоприлом и атенололом одинаково эффективна в профилактике диабетических осложнений. Это исследование не подтвердило каких-либо преимуществ или недостатков одного из двух препаратов. Можно предположить, что снижение АД само по себе имеет более важное значение, чем выбор конкретного антигипертензивного препарата.

В исследовании PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) 6105 больных, страдавших и не страдавших артериальной гипертонией и перенесеших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, были рандомизированы на две группы и получали активную терапию (периндоприл, к которому при необходимости добавляли индапамид) или плацебо. Первичной конечной точкой был любой инсульт. В течение 4 лет активная терапия привела к снижению частоты инсульта (10 и 14% соответственно) и риска любых сосудистых осложнений. Снижение риска инсульта было сопоставимым у больных с повышенным и нормальным АД. Комбинированная терапия периндоприлом и индапамидом вызывала более выраженное снижение АД и сердечно-сосудистого риска (43%), чем монотерапия периндоприлом. Однако последняя также сопровождалась клинически значимым снижением риска инсульта.

При мета-анализе 4 плацебоконтролируемых исследований ингибиторов АПФ (12 124 больных, в основном с коронарной болезнью сердца) было выявлено снижение риска инсульта на 30%, коронарной болезни сердца на 20% и основных сердечно-сосудистых исходов на 21%. Результаты антигипертензивной терапии различной интенсивности и применения антигипертензивных препаратов разных классов менее убедительны. При сравнении схем терапии ингибиторами АПФ или диуретиками/β-блокаторами разницы частоты конечных точек выявлено не было. Только в 2-х исследованиях прямо сравнивали схемы терапии, основанной на ингибиторах АПФ и антагонистах кальция (STOP-2 и ABCD). При объединении результатов исследований было отмечено снижение риска коронарной болезни сердца у больных, получавших ингибиторы АПФ, однако частота инсульта, сердечнососудистая и общая смертность существенно не отличались между группами сравнения. При анализе частоты сердечной недостаточности обнаружили тенденцию к снижению риска ее развития при применении ингибиторов АПФ.

В другой мета-анализ были включены 9 рандомизированных исследований, в которых сравнивались "старые" препараты (диуретики и β-блока-торы), антагонисты кальция и ингибиторы АПФ у 62 605 больных артериальной гипертонией. Частота исходов не отличалась между группами.

В исследовании ANBP-2 (Australian national blood pressure study) изучались результаты лечения у 6083 больных артериальной гипертонией, получавших ингибитор АПФ (эналаприл) или диуретик (гидрохлортиазид). При необходимости в обеих группах к лечению добавляли β-блокаторы, антагонисты кальция и α-блокаторы. Снижение АД было сопоставимым в двух группах, однако через 4,1 года кумулятивная частота смерти и сердечно-сосудистых осложнений оказалась ниже в группе больных, которым назначали ингибиторы АПФ (56,1 и 59,8 на 1000 человеко-лет), в основном за счет снижения частоты ИМ, в то время как частота инсульта была сопоставимой в двух группах.

Иные результаты были получены в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) , в которое были включены 33 357 больных артериальной гипертонией, у которых имелся еще по крайней мере один сердечно-сосудистый фактор риска. Больных разделили на 3 группы и назначали хлорталидон, амлодипин или лизиноприл. Первичной конечной точкой была смерть от сердечно-сосудистых причин и нефатальный ИМ. Вторичные конечные точки включали в себя смерть от любых причин, инсульт и различные комбинации сердечно-сосудистых исходов, в том числе реваскуляризация коронарных артерий, госпитализация по поводу стенокардии, сердечная недостаточность и поражение периферических артерий. Длительность наблюдения составила 4,9 года. Разницы частоты первичной конечной точки между группами не выявили. Общая смертность также была сходной в группах лизиноприла и хлорталидона. В группе лизиноприла была выше частота сердечно-сосудистых исходов (33,3 и 30,9% соответственно), инсульта (6,3 и 5,6%) и сердечной недостаточности (8,7 и 7,7%), что заставляет подвергнуть сомнению целесообразность применения ингибиторов АПФ в качестве средств первой линии у больных артериальной гипертонией, не относящихся к группе высокого риска и не страдающих сердечной недостаточностью.

В целом создается впечатление, что целевое АД или степень его снижения имеют большее значение, чем выбор определенного препарата, хотя результаты исследований у больных с другими сердечнососудистыми заболеваниями продемонстрировали преимущества ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом и больных группы высокого сердечно-сосудистого риска.

Вторичная профилактика в группе высокого сердечно-сосудистого риска

Длительная терапия ингибиторами АПФ у больных без сердечной недостаточности эффективна при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или сахарного диабета и некоторых других факторов риска (класс I, уровень доказательств A) (табл. 7). В нескольких исследованиях изучалась эффективность ингибиторов АПФ у больных коронарной болезнью сердца, не страдающих застойной сердечной недостаточностью. В исследовании PART-2 у 600 больных с поражением коронарных, церебральных или периферических артерий рамиприл по сравнению с плацебо в течение 2 лет несколько снижал АД (6 мм рт. ст.) и массу левого желудочка, но не влиял на толщину стенки общей сонной артерии и частоту основных сердечно-сосудистых исходов. Эти данные свидетельствуют о том, что гипотензивное действие ингибиторов АПФ имеет более важное значение, чем другие их эффекты. В исследовании QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) в течение 3-х лет оценивали частоту сердечных конечных точек при лечении квинаприлом или плацебо у больных с нормальной функцией левого желудочка, которым выполняли коронарную ангиографию. Разницы прогрессирования коронарного атеросклерза при ангиографии не выявили. Исследование, в котором приняли участие 1 750 больных без сердечной недостаточности, не обладало статистической силой, достаточной для выявления разницы клинических исходов. В исследовании SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) изучали эффекты гипохолестеринемического препарата (симвастатина) и ингибитора АПФ (эналаприла) на коронарный атеросклероз у 460 больных с нормальным уровнем холестерина. Эналаприл не отличался от плацебо по влиянию на тяжесть коронарных поражений.

Таблица 7. Применение ингибиторов АПФ с целью вторичной профилактики

В нескольких крупных многоцентровых исследованиях проверялась гипотеза о том, что ингибиторы АПФ способны снизить риск основных сердечно-сосудистых исходов у больных с коронарной болезнью сердца и поражением других сосудов: HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease), PEACE (Prevention of Events with Angiotensin- Converting Enzyme Inhibition) и ONTARGET (telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial).

В исследование HOPE были включены 9297 мужчин и женщин с подтвержденным атеросклерозом (коронарная болезнь сердца, поражение периферических артерий, инсульт) или сахарным диабетом и по крайней мере еще одним фактором риска (артериальная гипертония, курение сигарет, микроальбуминурия или дислипидемия). У 80% больных имелась коронарная болезнь сердца, у 55% - стенокардия, у 52% - инфаркт миокарда в анамнезе, у 43% - атеросклероз периферических артерий, у 25% - нестабильная стенокардия в анамнезе, у 26% - аортокоронарное шунтирование в анамнезе, у 18% - чрескожная реваскуляризация коронарных артерий, у 11 % - инсульт или транзиторная ишемическая атака. Почти половина пациентов страдали артериальной гипертонией и около 40% -сахарным диабетом. Больным назначали плацебо или ингибитор АПФ (рамиприл) и продолжали наблюдение в среднем 5 лет. Первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт) была зарегистрирована у 1 7,8% больных группы плацебо и 14,0% больных группы рамиприла (разница составила 38 первичных исходов на 1000 больных, получавших лечение; NNT за 5 лет = 26,3). Терапия рамиприлом привела к снижению частоты всех компонентов этой конечной точки, а также различных вторичных конечных точек, включая общую смертность (с 1 2,2 до 10,4% в течение 5 лет), необходимость в реваскуляризации, диабетические осложнения, развитие сахарного диабета, остановка сердца, прогрессирование стенокардии или сердечная недостаточность. Представляет интерес тот факт, что снижение АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим (систолическое АД - 3,3 мм рт. ст.), поэтому результаты лечения нельзя объяснить только антигипертензивным действием препарата .

Дополнительным подтверждением эффективности длительной терапии ингибиторами АПФ во вторичной профилактике являются результаты исследования EUROPA . В него были включены 13 655 пациентов группы невысокого риска без сердечной недостаточности, страдавших стабильной коронарной болезнью сердца. В течение в среднем 4,2 лет им проводили лечение периндоприлом или плацебо. У больных группы периндоприла выявлено снижение частоты сердечно-сосудистых исходов (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и внезапная смерть) с 10 до 8% (это означало, что для профилактики одного сердечно-сосудистого исхода необходимо проводить лечение в течение 4,2 лет у 50 больных). Польза ингибитора АПФ была сопоставимой во всех подгруппах больных.

В сочетании с результатами исследований у больных сердечной недостаточностью и ИМ исследования HOPE и EUROPA убедительно доказали общее протективное действие ингибиторов АПФ на сосуды у больных с коронарной болезнью сердца и другими формами атеросклероза. В исследовании PEACE изучается эффективность ингибитора АПФ (трандолаприла) в профилактике сердечно-сосудистых исходов у больных с подтвержденной коронарной болезнью сердца и нормальной систолической функцией левого желудочка. В исследовании ONTARGET сравниваются монотерапия ингибитором

АПФ (рамиприлом) и блокатором рецепторов ангиотензина II (телмисартаном) и их комбинация . Результаты этих крупных продолжающихся исследований расширят наши представления о подходах к лечению больных с высоким риском атеросклеротических осложнений.

Профилактика внезапной сердечной смерти

Применение ингибиторов АПФ для профилактики внезапной сердечной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью после ИМ считается показанием I класса (уровень доказательств А) (табл. 8) . У больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка и умеренной и выраженной сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ приводило к снижению частоты внезапной смерти на 20-54%. В некоторых исследованиях у больных сердечной недостаточностью этот эффект достиг статистической значимости, хотя внезапная сердечная смерть не была первичной конечной точкой .

Таблица 8. Применение ингибиторов АПФ для профилактики внезапной смерти

Литература

1.Williams GH. Converting-enzyme inhibitors in the treatment of hypertension. N EngI J Med 1988:319:1517-25.
2. Kostis JB. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Emerging differences and new compounds. Am J Hypertens 1989:2:57-64.
3. Brown NJ, Vaughan DE. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation 1998:97:1411-20.
4. Jackson EK. Renin and angiotensin. In: Hardman JG, Limbird LE, Editors. The pharmacological basis of therapeutics. 10th Ed. New York; 2001: pp. 809-841.
5. Hoyer J, Schulte KL, Lenz T. Clinical pharmacokinetics of angiotensin converting enzyme (AC) inhibitors in renal failure. Clin Pharma-cokinet 1993:24:230-54.
6. Lonn EM, Yusuf S, Jha P et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994:90:2056-69.
7. Zimmerman BG, Sybertz EJ et al. Interaction between sympathetic and renin-angiotensin system. J Hypertens 1 984:2:581 -92.
8. Hornig H, Kohler C, Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans. Circulation 1997:95:1115-8.
9. Linz W, Wohlfart P, Schoelkens BA et al. Interactions among ACE, kinins and NO. Cardiovasc Res 1999:43:549-61.
10. Dzau VA. The relevance of tissue angiotensin-converting-enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001:88:1 -20.
11. Giannettasio C, Grassi G, Seravalle G et al. Investigation of reflexes from volume and baroreceptors during converting-enzyme inhibition in humans. Am Heart J 1989:117:740-5.
12. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: A meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA 1 996:275:1 507-1 3.
13. Thadei S, Virdis A, Ghiadoni L et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibition on endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension. J Hypertens 1 998:1 6:447-56.
14. Hornig B, LandmesserU, Kohler Cetal. Comparative effect of ace Inhibition and angiotensin II type 1 receptor antagonism on bioavailability of nitric oxide in patients with coronary artery disease: role of superoxide dismutase. Circulation 2001; 103:799-805.
15. Hornig B, Arakawa N, Drexler H. Effect of ACE inhibition on endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1998;19(Suppl G):G48-53.
16. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE etal. for the SOLVD Investigators. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD). Circulation 1990:82:1724-9.
17. Swedberg K, Eneroth P, KjekshusJ etal. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circulation 1990:82:1730-6.
18. Swedberg K. Importance of neuroendocrine activation in chronic heart failure. Impact on treatment strategies. Eur J Heart Fail 2000:2:229-33.
19. Husain A. The chymase- angiotensin system in humans. J Hyperten 1993:11:1155-9.
20. Lee AF, MacFadyen RJ, Struthers AD. Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy: a longitudinal study. Eur J Heart Fail 1999:1:401-6.
21. Boon WC, McDougall JG, Coghlan JP. Hypothesis: aldosterone is synthesized by an alternative pathway during severe sodium depletion. "A new wine in an old bottle". Clin Exp Pharmacol Physiol 1 998:25:369-78.
22. Lotshaw DP. Role of membrane depolarization and T-type Ca2" channels in angiotensin II and K" stimulated aldosterone secretion. Alol Cell Endocrinol 2001:175:157-71.
23. Paul M, Ganten D. The molecular basis of cardiovascular hypertrophy: the role of the renin-angiotensin system. J Cardiovasc Pharmacol 1992;19(Suppl. 5):S51-8.
24. Schiffrin E, Deng L. Comparison of effects of angiotensin l-converting enzyme inhibition and p-blockade for 2 years on function of small arteries from hypertensive patients. Hypertension 1995:25:699-703.
25. Matsuda H, Hayashi K, Arakawa K. Zonal heterogeneity in action of angiotensin-converting enzyme inhibitor on renal microcirculation: role of intrarenal bradykinin. J Am Soc Nephrol 1999:10:2272-82.
26. Keane WF, Shapiro BE. Renal protective effects of angiotensin-con-vertl"ng enzyme inhibition. Am J Cardiol 1 990:65:491-53.
27. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies and non-nephrotic proteinuria. Lancet 1 999:354:359-64.
28. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N £ng(J Med 1993:329:1456-62.
29. Pitt B. Potential role of angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of atherosclerosis. Eur Heart J 1995:16:49-54.
30. Schoelkens BA, Landgraf W. ACE inhibition and atherosclerosis. Can J Physiol Phatmacol 2002:80:354-9.
31. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engi J Med 1 992:327:669-77.
32. Yusuf S, Pepine CJ, Garces C et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fraction. Lancet 1993;340:1173-8.
33. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M et al. for the ACE Inhibitors Collaborative Group. Effects of long-term treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin: a systematic review. Lancet 2002:360:1037-43.
34. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators (HOPE). Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramip-rit, on cardiovascular events in high-risk patients. N Ensi J Med 2000:342:145-53.
35. Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001:103:919-25.
36. Vaughan D. The renin-angiotensin system and fibrinolysis. Am J Cardiot 1997;79(Suppl. 5):12-6.
37. DiBianco R. Adverse reactions with angiotensin converting enzyme inhibitors. Med Toxicot 1986:1:122-41.
38. Visser LE, Stricker BH, van der Velden J et al. Angiotensin converting enzyme inhibitor associated cough: a population-based case-control study. J C»n Epidemic; 1995:48:851-7.
39. Wood R. Bronchospasm and cough as adverse reactions to the ACE inhibitors captopril, enalapril and lisinopril. A controlled retrospective cohort study, fir J Clin Pharmacol 1 995:39:265-70.
40. Charton V, DotlowS, Fidel J etal. Reproducibility of angiotensin converting enzyme inhibitor induced cough: a double-blind randomised study. flrJClin Pharmacol 1995:39:125-9.
41. Israili 2H, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Ann Intern Med 1992:117:234-42.
42. Ahuja TS, Freeman D, Mahnken JD et al. Predictors of the development of hyperkalemia in patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Nephrot 2000:20:268-72.
43. The RALES investigators. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure. (The randomized aldactone evaluation study: RALES). Am J Cardioi 1 996:78:902-7.
44. Wynckel A, Ebikili B, Melin J-P et al. Long-term follow-up of acute renal failure caused by angiotensin converting enzyme inhibitors. Am J Hypertens 1998:11:1080-6.
45. Brown N, Ray W, Snowden M et al. Black Americans have an increased rate of angiotensin converting enzyme inhibitor-associated angioede-ma. Clin Pharmacol Tber 1996:60:8-13.
46. Sedman AB, Kershaw DB, Bunchman TE. Recognition and management of angiotensin converting enzyme inhibitors. Pediatr Nephrot 1995:9:382-5.
47. Brent RL, Beckman DA. Angiotensin-converting enzyme inhibitors, an embryopathic class of drugs with unique properties: information for clinical theratology counselors. Teratology 1 991 ;43:543-6.
48. Oakley C, Child A, lung B, Prebitero P, Tornos P for the Task force on the management of cardiovascular diseases during pregnancy of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2003:24:761 -81.
49. Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK, Kappenberger LJ, Kuhn HJ, Sei-dman CE, Shah PM et al. for the Task force on hypertrophic cardiomyopathy. American College of Cardiology/European Society of Cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy. EurHeartJ 2003:25:1965-91.
50. Remme WJ, Swedberg K et al. for the task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur HeartJ 2001:22:1527-60.
51. Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult 2002. Available from: http:// www.acc.org.
52. Shekelle PG, Rich MW, Morton SCetal. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status. A meta-analysis of major clinical trials. J Am Coil Cardioi 2003:41:1529-38.
53. Flather M, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murria G et al. for the ACE-lnhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventric-ular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000:355:1575-781.
54. The Consensus Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N EngtJ Med 1987:316:1429-35.
55. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N EnsiJ Med 1991:325:293-302.
56. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Eng(J Med 1991:325:303-10.
57. Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet 1993:342:821-8.
58. Narang R, Swedberg K, Cleland JG. What is the ideal study design for evaluation of treatment for heart failure? Insights from trials assessing the effect of ACE inhibitors on exercise capacity. Eur Heart J 1996:17:120-34.
59. Northridge DB, Rose E, Raftery ED et al. A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial of quinapril in mild, chronic heart failure. Eur HeartJ 1993; 14:403-9.
60. Gundersen T, Swedberg K, Amtorp 0 et al. Absence of effect on exercise capacity of 1 2-weeks treatment with ramipril in patients with moderate congestive heart failure. Ramipril Study Group. Eur Heart J 1994:15:1659-65.
61. Gundersen T, Wiklund I, Swedberg K. Effects of 12 weeks of ramipril treatment on the quality of life in patients with moderate congestive heart failure: results of a placebo-controlled trial. Raipril Study Group. : Cardiovasc Drugs Ther (United States), Aug 1 995:9:589-94.
62. PackerM, Poole-Wilson PA, MD,Armstrong PW etal.,on behalf ofthe ATLAS study group. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999:100:2312-8.
63. The NETWORK investigators. Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure, a dose comparison. Eur Heart J 1998:19:481-9.
64. MacMurrayJ, Cohen-Solal A, Dietz Retal. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers and spironolactone in heart failure: putting guidelines into practice. Eur J Heart Failure 2001:3:495-502.
65. Pitt B, A Poole-Wilson PA, Segl R, on behalf of the ELITE II investigators Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial - the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000:355:1 582-7.
66. Dickstein K, Kjekshus J, and the OPTIMAAL Steering Committee for the OPTIMAAL Study Group Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002:360:752-60.
67. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velasquez EJ et al. for the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both. N Enyl J Med 2003:349:1893-906.
68. McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003:362:767-71.
69. Packer M, Califf RM, Konstam MA for the OVERTURE Study Group. Comparison of Omapatrilat and Enalapril in Patients With Chronic Heart Failure, The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002:920: 106-26.
70. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N £ng(J Med 1 992:327:685-91.
71. Jong P, Yusuf S, Rousseau M F etal. Effect of nealapril on 1 2 year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet 2003:361:1843-8.
72. Vermes E, Ducharme A, Bourassa MG et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure. Insight from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD). Circulation 2003:107:1291-6.
73. Kober L, Torp-Pedersen C, Cartsen JE et al. for the trandolapril cardiac evaluation (TRACE) study group: a clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N EngI J Med 1 995; 3 3:1 670-76.
74. Torp-Pedersen C, Kober L. Effect of ACE inhibitor trandolapril on life expectancy of patients with reduced left-ventricular function after acute myocardial infarction. TRACE Study Group. Trandolapril Cardiac Evaluation. Loncet 1999:354:9-12.
75. Philbin EF, RoccoTA, Lindenmuth NWetal. Systolic versus diastolic heart failure in community practice: clinical features, outcomes, and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Meet 2000:109:605-13.
76. Cleland JG. ACE inhibitors for "diastolic" heart failure? reasons not to jump to premature conclusions about the efficacy of ACE inhibitors among older patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2001 ;3:637-9.
77. Effects of cardiac versus circulatory angiotensin-converting enzyme inhibition on left ventricular diastolic function and coronary blood flow in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 1998: 97: 1342-47.
78. Devereux RB, Palmieri V, Sharpe N et al. Effects of once-daily angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel blockade-based antihypertensive treatment regimens on left ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension: the prospective randomized enalapril study evaluating regression of ventricular enlargement (preserve) trial. Circulation 2001; 104:1248-54.
79. Beltman F, Heesen W, Smit Aetal. Two-year follow-up study to evaluate the reduction of left ventricular mass and diastolic function in mild to moderate diastolic hypertensive patients. J Hypertens Suppt 1998; 1 6:S1 5-9.
80. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger KB, Held P, McMurray JJV et al. for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM Preserved Trial. Lancet 2003:362:777-781.
81. Van de Werf et al. for the task force of the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST segment elevation. Eur HeortJ 2003:24:28-66.
82. Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction) ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction American College of Cardiology; September 1999. Availablefrom: www.acc.org.
83. Gottlieb S, MD, Leor J, Shotan A, Harpaz D, Boyko V, Rott D et al. Comparison of effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction in diabetic versus nondiabetic patients. Am J Cardiol 2003:92:1020-5.
84. Swedberg K, Held P, Kjekshus J, y cols. Effects of early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSESSUS II). N Eng! J Med 1992:327:678-84.
85. Fourth International Study of Infarct Survival Collaborative Group. ISIS-IV: a randomised factorial trial assessing early oral captopril. Oral mononitrate and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1 995:345:669-85.
86. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell"lnfarto Miocardi-co. GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6 week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1 994:343: 11 1 5-22.
87. Chinese Cardiac Study Collaborative group. Oral captopril versus placebo among 13634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study. Lancet 1 995:345:686-7.
88. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B for the survival of myocardial infarction long term evaluation (SMILE) Study Investigators. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N EngI J Med 1 995:332:80-5.
89. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100 000 patients in randomized trials. Circulation 1998:97:2202-12.
90. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perin-dopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003:362:782-8.
91. Wood D, De Backer G, Faergeman 0, Graham I, Mancia Gand Pyorala K et al. for the Second Joint Task Force of European and other Societies-ton Coronary Prevention: European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society, European Society of Hypertension, International Society of Behavioural Medicine, European Society of General Practice/Family Medicine, European Network. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Eur Heart J 1 998:1 9:1434-503.
92. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR etal. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. JAMA 2003:289:2560-72.
93. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnses K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heort J 2003:24:1601-10.
94. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999:354:1751-6.
95. Estacio R, Jeffers B, Hiatt W et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on outcomes in patients with non-insulin dependant diabetes and hypertension. N £ng(J Med 1 998:338: 645-52.
96. Hansson L, Lindholm L, Niskanen L et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1 999:353: 611-6.
97. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. Br Med J 1998:317: 713-20.
98. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998:317:703-13.
99. Collaborative Group Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001:358:1033-41.
100. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists" Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other bloodpressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000:355:1 955-64.
101. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001:358:1305-15.
102. Wing LM, Reid CM, Ryan P et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engf J Med 2003;348(7):583-92.
103. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. JAMA 2002:288:2981 -97.
104. MacMahon S, Sharpe N, Gamble G et al. Randomised, placebo controlled trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with coronary or other occlusive vascular disease. J Am Coti Cardiol 2000:36:438-43.
105. Cashin-Hemphill L, HolmvangG, Chan Retal. Angiotensin converting enzyme inhibition as antiatherosclerotic therapy: no answer yet. Am J Cardiol 1999:83:43-7.
106. Teo K, Burton J, Buller C et al. Long-term effects of cholesterol lowering and angiotensin-converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis: the Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). Circulation 2000;102:1748-54.
107. Arnold JMO, Yusuf S, Young J et al. on behalf of the HOPE Investigators. Prevention of heart failure in patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study. Circulation 2003:107:1284-90.
108. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000:355:253-9.
109. Bosch J, Yusuf S, Pogue J et al. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. Br Med J 2002; 324:699-702.
110. Sleight P, Yusuf S, Pogue J et al. Blood-pressure reduction and cardiovascular risk in HOPE study. Lancet 2001:358:2130-1.
111. Yusuf S. From the HOPE to the ONTARGET and the TRANSCEND studies: challenges in improving prognosis. Am J Cardiol 2002;89:18A-25A.
112. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al. for the Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001:22:1374-450. 113. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al. for the Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Update on the guidelines for sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003:24:13-5.

Механизм действия и классификация ингибиторов АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с 70-х гг. прошлого века широко вошли в клиническую практику для лечения ГБ и являются общепризнанными стандартами.

Оригинальность препаратов ингибиторов АПФ состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС).

Широкое применение ингибиторов АПФ обусловлено особенностями их действия и функциями РААС. Локальный ангиотензин II играет значительную роль в развитии структурных изменений при таких патологических процессах, как гипертрофия и ремоделирование миокарда, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз.

Действуя через блокаду образования ангиотензина II (рис. 1), ингибиторы АПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1 подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме того, кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов - брадикинина и простагландина Е 2 , которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелий-релаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.

Начальный эффект ингибиторов АПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме.

К настоящему времени внедрены в клиническую практику уже 3 поколения ингибиторов АПФ.

Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

1. Ингибиторы АПФ 1 поколения, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл, пивалоприл, зофеноприл.
2. Ингибиторы АПФ 2 поколения, содержащие карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл.
3. Ингибиторы АПФ 3 поколения (фосфорсодержащие ингибиторы АПФ): фозиноприл.

Существенным различием в химических формулах современных ингибиторов АПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может усиливать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов каптоприла, таких как нарушение вкуса, сыпь. Эта же сульфгидрильная группа, вследствие легкого окисления, может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата. С другой стороны, некоторые исследователи связывали благоприятное повышение уровней сосудорасширяющих простагландинов с прямым взаимодействием SH-группы каптоприла с фосфорилазой.

Рис. 1. Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов А-II

С целью улучшения всасывания большинство современных ингибиторов АПФ выпускаются в виде пролекарств. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.

Все ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства.

По продолжительности клинического эффекта ингибиторы АПФ делятся на три группы:

Среди ингибиторов АПФ длительного действия выделяется трандолаприл, антигипертензивный эффект которого сохраняется в течение 36-48 часов после последнего приема препарата внутрь.

Тактика применения ингибиторов АПФ

Краткая характеристика ингибиторов АПФ, зарегистрированных в РФ, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Краткая характеристика ингибиторов АПФ

Международное название	Патентованное название	Фирма	Дозировка в таблетке, мг	Суточная доза (мг)/Кратность приема
Каптоприл (Captopril)	Capoten Capoten Angiopril Captopril	Бристоль-Майерс Сквибб Акрихин Торрент Фармахим	12,5; 5; 25; 50; 100 25; 50 25 25	37,5 - 100 / 3
Эналаприл (Enalapril)	Renitec Berlipril Envas Olivin Enap Ednit	MSD Берлин-Хеми Кадила Лек КРКА Гедеон Рихтер	5; 25 5; 10; 15 5; 10; 20 10, 20 2,5; 5; 10; 20	5 - 40 / 1 - 2
Рамиприл (Ramipril)	Tritace	Хехст	1,25; 2,5; 5; 10	1,25 - 10 / 1
Беназеприл (Benazepril)	Lotensin	Сиба-Гейги	5; 10; 20	5 - 20 / 1
Лизиноприл (Lisinopril)	SinoprilDiroton	Экдзашибаши Гедеон Рихтер	5; 10; 20	5 - 20 / 1
Периндоприл (Perindopril)	Prestarium	Сервье	4	2 - 4 / 1
Цилазаприл (Cilasapril)	Inhibace	Рош	0,5; 1; 2,5; 5	0,5 - 5 / 1
Трандолаприл (Trandolapril)	Gopten	Кнолль	0,5; 1; 2	0,2 - 2 / 1
Фозиноприл(Fosinopril)	Monopril	Бристоль-Майерс Сквибб	10; 20	10 - 20 / 1

Начальная доза эналаприла - 2,5 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу увеличивают с интервалом в 1 -2 недели, максимально до 20 мг 2 раза в сутки.

Другие пролонгированные ингибиторы АПФ (лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, беназеприл, квинаприл и др.) также начинают принимать с минимальной дозы 1 раз в сутки с последующим поэтапным титрованием дозы до терапевтически эффективной.

При недостаточном антигипертензивном эффекте ингибиторов АПФ целесообразно присоединение к терапии тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, начиная с малых доз (12,5-25 мг гипотиазида, 12,5-25 мг хлорталидона, 1,25-25 мг индапамида). Доказан аддитивный эффект такой комбинации. Мочегонные средства, стимулируя экскрецию натрия, активируют РААС плазмы крови, создавая дополнительный «плацдарм» для действия ингибиторов АПФ. При этих комбинациях необходимости в коррекции содержания калия в организме не возникает.

На основе рациональных комбинаций ингибитров АПФ с диуретиками создаются новые лекарственные препараты, такие как капозид (каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг), ангиоприл ДУ (каптоприл 25 мг+ гидрохлортиазид 25 мг), энап HL (эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 25 мг).

Не оправдана комбинация ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) ввиду вероятности развития гиперкалиемии.

Долгосрочное применение ингибиторов АПФ наиболее показано больным ГБ с:

Опыт длительного применения ингибиторов АПФ при ГБ (по данным многоцентровых исследований)

В рандомизированном исследовании TOMHS впервые были получены прямые доказательства того, что ингибиторы АПФ не уступают тиазидным диуретикам и b -адреноблокаторам по способности улучшать отдаленный прогноз у больных с мягкой и умеренной формами ГБ.

Наиболее убедительные доказательства способности ингибиторов АПФ предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ были получены в многоцентровом рандомизированном исследовании САРРР (Captopril Prevention Project, 1998). Целью исследования САРРР было изучение влияния длительной терапии каптоприлом на смертность и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных ГБ в сравнении с тиазидными диуретиками и b -адреноблокаторами. В это исследование было включено более 10 000 больных, которые в течение 5 лет после рандомизации получали либо каптоприл (50-100 мг/сут), либо диуретик и (или) b -адреноблокатор.

Было доказано, что каптоприл и другие ингибиторы АПФ эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ.

Среди больных ГБ с сахарным диабетом 2 типа, леченных ингибитором АПФ каптоприлом, сердечно-сосудистые осложнения встречались в среднем на 41 % (р<0,01) реже, чем при применении диуретиков и (или) b -адреноблокаторов.

В исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study, 1993,1997) средние значения АД у больных с мягкой и умеренной формами ГБ достоверно снизились при лечении эналаприлом (5-10 мг/сут) по сравнению с плацебо (на 14,7/11,5 мм рт. ст. против 9,1/8,6 мм). По антигипертензивной эффективности эналаприл был сравним с амлодипином, ацебутололом, доксазозином и хлорталидоном. Монотерапия эналаприлом была эффективной на протяжении всех 4 лет наблюдения у 68 % больных. У 20 % больных препарат был эффективным при комбинировании с другими антигипертензивными препаратами.

Эналаприл вызывал обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, причем по способности уменьшать ММЛЖ он не отличается от других антигипертензивных препаратов.

Как и другие антигипертензивные препараты, эналаприл при длительной терапии снижал повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. За 4 года наблюдения частота сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, леченных эналаприлом, была значительно ниже, чем в контрольной группе (11,1 % против 15,8).

Органопротективные эффекты ингибиторов АПФ

Длительно существуя, ГБ может приводить к специфическим морфологическим изменениям в органах-мишенях. Важным свойством ингибиторов АПФ является их способность оказывать органопротективные эффекты :

Кардиопротективное действие (регрессия гипертрофии миокарда, предотвращение процессов ремоделирования сердца, антиишемическое действие, антиаритмическое действие) Вазопротективное действие (усиление эндотелий-зависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротективное действие) Нефропротективное действие (увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентров мезангиума) Метаболические эффекты (улучшение метаболизма глюкозы, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенные эффекты, противовоспалительные эффекты)

Комплекс изменений сердца при ГБ, включающий гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и изменение его структуры и функции, носит название «гипертоническое сердце». ГМЛЖ является фактором риска для развития ХСН, ишемии миокарда и аритмий, а также увеличивает сердечно-сосудистую смертность.

На формирование ГМЛЖ и ремоделирование сердца при ГБ, кроме гемодинамических, оказывают влияние и нейрогуморальные факторы. При этом главная роль отводится РААС, симпатоадреналовой системе (САС) и минералокортикоидной функции коры надпочечников. Ангиотензин II оказывает прямое трофическое действие на миокардиальные клетки, вызывает активацию протоонкогенов миокардиальных клеток, усиливает адренергические влияния, вызывает вазоконстрикцию коронарных артерий.

Будучи первоначально компенсаторной, ГМЛЖ при ее прогрессировании несет в себе ряд негативных последствий, что обозначается как «перехлест» компенсации. Среди таких последствий ведущими признаются нарушения диастолической и систолической функций, нарушения коронарного кровообращения (ускорение процессов атерогенеза в коронарных сосудах большого и среднего калибра, патология малых коронарных артерий, изменения коронарного вазодилаторного резерва и ауторегуляции коронарной перфузии) и увеличение желудочковой эктопической активности.

Важность проблемы гипертонического сердца для клиники делает актуальным вопрос о проведении адекватной антигипертензивной фармакотерапии, одной из целей которой является стабилизация ГМЛЖ или даже обратное ее развитие.

Ингибиторы АПФ являются оригинальными препаратами, которые позволяют не только вмешиваться в сложившийся баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем организма, но также обладают способностью оказывать влияние на процессы ремоделирования левого желудочка, вызывая регресс ГМЛЖ и препятствуя ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективные свойства ингибиторов АПФ обусловлены устранением трофического действия ангиотензина II на миокард и снижением симпатического влияния на сердце и сосуды.

Доказаны преимущества ингибиторов АПФ в отношении уменьшения ГМЛЖ перед другими группами гипотензивных препаратов. Причем, отсутствует связь между гипотензивным действием ингибиторов АПФ и регрессией ГМЛЖ - они могут предотвращать развитие ГМЛЖ и миокардиального фиброза даже в отсутствии снижения АД. Об этом свидетельствует проведенный мета-анализ 109 клинических исследований у 2357 пациентов ГБ.

Важно отметить, что ингибиторы АПФ оказывают влияние только на гипертрофированный миокард. У больных ГБ без ГМЛЖ и нормальными исходными показателями массы миокарда не происходит статистически значимых изменений толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка.

Необходимо помнить о том, что достоверное снижение ММЛЖ можно ожидать не ранее, чем через 4-6 месяцев непрерывного лечения.

Среди органов-мишеней при ГБ почки занимают особое место, так как они играют важную роль в поддержании активности РААС, в экскреции калликреина с мочой, в синтезе простагландинов, в регуляции водно-электролитного гомеостаза посредством натрий-модулирующих гормонов, в контролировании уровня антидиуретического гормона.

Развитие сосудистых изменений почек, свойственных ГБ, с присоединением вторичного тубулоинтерстициального компонента может вызвать прогрессивное снижение функциональной активности паренхимы почек, развитие склеротических изменений в них и почечной недостаточности.

Важным механизмом прогрессирования нефропатий является нарушение внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гипертонии и гиперфильтрации, которые приводят к увеличению проницаемости базальных мембран капилляров клубочков и гломерулосклерозу.

Маркерами вовлечения почек в патологический процесс и показателями внутриклубочковой гипертонии являются протеинурия (ПУ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ), реабсорбция, а также состояние внутриклубочковой гемодинамики, которое в клинике определяют по фильтрационной фракции (отношению СКФ к величине почечного плазмотока) или почечному функциональному резерву (ПФР) - приросту СКФ после пероральной белковой нагрузки. При увеличении внутриклубочкового давления фильтрационная фракция повышается, а почечный резерв отсутствует.

Стойкое снижение СКФ, тенденция к снижению реабсорбции указывают на прогредиентное течение заболевания, обусловленное прогрессированием явлений нефросклероза.

Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротективной активности, которая, по крайней мере частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.

Блокируя образование ангиотензина II, в том числе в ткани самих почек, ингибиторы АПФ расширяют выносящую артериолу клубочков и тем самым снижают внутриклубочковую гипертонию. Кроме того, ангиотензин II оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев.

В ряде исследований продемонстрирован благоприятный эффект ингибиторов АПФ при недиабетической нефропатии, в частности было показано, что эналаприл замедляет снижение СКФ, беназеприл задерживает прогрессирование почечной недостаточности различной этиологии.

У больных с клиренсом креатинина менее 80 мл/мин. отмечается статистически достоверный рост СКФ на фоне лечения ангиоприлом ДУ на 46 %, каптоприлом - на 49 %, квинаприлом - на 39 %.

Таким образом, понижая системное АД, ингибиторы АПФ корригируют внутрипочечную гемодинамику, улучшают фильтрационную функцию клубочков и тем самым замедляют прогрессирование поражения почек.

Кроме того, ингибиторы АПФ обладают выраженной антипротеинурической активностью вне зависимости от их антигипертензивного эффекта. По-видимому, ведущую роль в механизме антипротеинурического действия ингибиторов АПФ играет их способность воздействовать на проницаемость клубочкового фильтра. Нельзя исключить важность нормализации внутриклубочковой гемодинамики у больных с внутриклубочковой гипертонией.

Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий. Все лекарственные взаимодействия с ними являются фармакодинамическими.

Ингибиторы АПФ имеют специфические лекарственные взаимодействия: с нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками, препаратами калия, гипотензивными средствами и средствами, снижающими их гипотензивное действие (табл. 3).

Таблица 3. Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

Препараты	Механизм лекарственного взаимодействия	Результат лекарственного взаимодействия
Диуретики: - Тиазидные - Петлевые - Калийсберегающие	Дефицит натрия и жидкости Снижение образования альдостерона	Резкая гипотония, риск почечной недостаточности Гиперкалиемия
Антигипертензивные средства	Повышение активности ренина или симпатической активности	Усиление гипотензивного действия
НПВС (особенно индометацин)	Подавление синтеза ПГ в почках и задержка жидкости
Препараты калия, пищевые добавки, содержащие калий	Суммация действия (задержка калия)	Гиперкалиемия
Средства, угнетающие кроветворение	Фармакодинамическое взаимодействие	Риск нейтропении и агранулоцитоза
Эстрогены	Задержка жидкости	Снижение гипотензивного действия
Симпатомиметики	Фармакодинамическое взаимодействие (антагонизм)	Снижение гипотензивного действия

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками, в частности с гипотиазидом или фуросемидом, способствует усилению гипотензивного эффекта, не влияя существенно на величину диуреза или натрийуреза. При этом калийсберегающее свойство ингибиторов АПФ нивелирует потери калия при приеме салуретиков. Напротив, комбинация калийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ повышает риск развития гиперкалиемии.

Сочетанное применение ингибиторов АПФ с другими антигипертензивными средствами за счет аддитивного действия позволяет добиться более выраженного гипотензивного эффекта при АГ, рефрактерной к монотерапии ингибиторами АПФ. В то же время, усиление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ у больных с ХСН и нормотонией может быть нежелательно.

Лекарственные взаимодействия с нестероидными противовоспалительными средствами могут приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза простагландинов в сосудистой стенке.

Переносимость ингибиторов АПФ

При приеме ингибиторов АПФ могут наблюдаться специфические (сухой кашель, гипотония первой дозы, нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек), и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.

Сухой кашель - один из наиболее специфических побочных эффектов ингибиторов АПФ. Частота развития варьирует от 0,2 до 33 %. Кашель может возникать не только в начале лечения, но и в более поздние сроки. Отмена ингибитора АПФ на 2-3 дня нередко используется в качестве дифференциально-диагностического критерия у больных с сопутствующими хроническими бронхолегочными заболеваниями. Если кашель за это время исчезает, то можно думать, что его причиной является терапия ингибитором АПФ.

При возникновении кашля на каком-либо препарате, он может повторяться и на других препаратах той же группы.

Механизм появления кашля связывают с торможением распада брадикинина и накоплением кининов, что, с одной стороны, приводит к сосудистому отеку гортани, а с другой - к бронхоконстрикции. Торможение распада брадикинина вызывает увеличение синтеза простагландинов, особенно ПГЕ2, что в свою очередь может приводить к стимуляции афферентных С-волокон и возникновению мучительного сухого кашля.

В последние годы появились сообщения о возможности купирования кашля, вызванного приемом ингибиторов АПФ, путем присоединения к терапии каптоприлом ингибитора синтеза простагландинов сулиндака.

Артериальная гипотония как чрезмерное проявление основного фармакодинамического эффекта ингибиторов АПФ обычно развивается после приема первой дозы (гипотония первой дозы), чаще при одновременном приеме диуретиков, нитровазодилататоров или других антигипертензивных препаратов. Чтобы уменьшить риск гипотонии, рекомендуют отменять диуретики и другие антигипертензивные препараты за несколько дней до начала терапии ингибиторами АПФ.

Нарушение функции почек при лечении ингибиторами АПФ чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек. Значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке может быть первым проявлением почечной патологии у больных ГБ. Допустимым считается повышение концентрации креатинина в сыворотке в среднем на 10-15 % по сравнению с исходным уровнем. Дозу ингибитора АПФ уменьшают или препарат вообще отменяют, если концентрация креатинина в сыворотке возрастает на 40 мкмоль/л (примерно 0,5 мг/дл) или более.

При проведении длительной терапии ингибиторами АПФ целесообразно периодически контролировать уровень креатинина и протеинурии, особенно в первые месяцы лечения.

Ангионевротический отек встречается гораздо реже, чем сухой кашель, (0,1-0,5 % случаев), однако он может представлять непосредственную угрозу жизни больного. Ангионевротический отек является аллергической реакцией с участием брадикинина в его генезе. По этой причине ингибиторы АПФ не рекомендуется назначать больным, у которых в анамнезе имеются указания на ангионевротический отек, вызванный одним из ингибиторов АПФ.

Кожные аллергические реакции как правило представлены сыпью типа крапивницы и могут возникать при использовании любого ингибитора АПФ.

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ

Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату (непереносимость) Беременность и лактация Ангионевротический отек в анамнезе на какой-либо другой ингибитор АПФ Двусторонний гемодинамически значимый стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки Тяжелая ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль/л) или выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л) ГКМП с обструкцией выходного тракта левого желудочка, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, констриктивный перикардит Лейкопения (число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм 3 ), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л)

Применение ингибиторов АПФ в этих ситуациях возможно лишь по жизненным показаниям, когда иная терапия не оказывает эффекта, при тщательной динамической оценке соотношения польза/риск.

С осторожностью следует применять ингибиторы АПФ у больных с признаками поражения печени и почек (непредсказуемая степень эффекта препарата), гиперкалиемией (возможно ее усугубление, особенно на фоне почечной недостаточности).

Особое внимание к показателям гемодинамики, прежде всего АД, проявляют при необходимости назначения ингибиторов АПФ после терапии мочегонными, а также при других ситуациях, связанных с потерей натрия и обезвоживанием организма (массивная рвота, понос, потоотделение) - возможна резкая гипотензия ввиду стимуляции активности РААС при этих состояниях.

Следует избегать назначения ингибиторов АПФ больным ХСН на фоне стенозов клапанов сердца, а также при субаортальном стенозе ввиду возможности резкого снижения эффективности работы левого желудочка. Если возникает необходимость присоединения ингибиторов АПФ к терапии таких больных (выраженная артериальная гипертензия, отеки), необходимо начинать лечение с минимальных доз с тщательным контролем показателей гемодинамики.

Исходная гипотония требует назначения ингибиторов АПФ под постоянным контролем АД, однако отнюдь не исключает их применения с обязательным выполнением острого лекарственного теста и проведением лечения малыми дозами (6,25 мг каптоприла, 2,5 мг эналаприла и т. д.). Как правило, степень снижения АД под действием ингибитора АПФ тем больше, чем больше его исходный уровень. Следует избегать резкого снижения АД.

Описаны случаи учащения стенокардии, изменений конечной части желудочкового комплекса электрокардиограммы у больных ИБС с ХСН при быстром и резком снижении АД под действием каптоприла. Из вышеизложенного вытекает общее правило применения ингибиторов АПФ при ХСН: начинать лечение с малых доз с постепенным их повышением по мере необходимости.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении гипертонической болезни

Механизмы антигипертензивного действия. Классификация

Для лечения ГБ в клинической практике открываются новые перспективы в связи с использованием группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина II 1 подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II нивелируют воздействие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему посредством селективной блокады рецепторов АII.

Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются AT1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя AT1-рецепторы, антагонисты рецепторов АII уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. При длительном применении антагонисты рецепторов АII ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов.

Антагонисты АII рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить также центральные механизмы антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII.

Косвенные механизмы антигипертензивного действия антагонистов АII рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады AT1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эти эффекторные пептиды в условиях блокады AT1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4-, АТх-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина, как артериальная вазодилатация и натрийуретическое действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-ангиотензиновыми рецепторами.

Таблица 1. Фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АII

	Эффекты препаратов	ИАПФ
Однонаправленное действие	Гипотензивное действие	+	+
	Кардиопротективное действие	+	+
	Ренопротективное действие	+	+
	Ангиопротективное действие	+	+
	Влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмен	0	0
	Содержание альдостерона	Я	Я
	Содержание норадреналина	Я	Я
Отличие действия	Подавление активности АПФ	+	-
	Влияние на рецепторы ангиотензина II	-	+
	Содержание ангиотензина II	Я	Э
	Содержание брадикинина	Э	0
	Содержание простагландинов I2 и Е2	Э	0

Клиническое значение дополнительной стимуляции АТ3- и АТ4-рецепторов в условиях блокады AT1-ангиотензиновых рецепторов у больных ГБ остается неясным.

Таким образом, прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенные механизмы - со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТх-рецепторов.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты антагонистов рецепторов АII, которые имеют много общего с эффектами ингибиторов АПФ (табл. 1).

Общими для этих классов препаратов являются антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина.

В то же время между ними есть и отличия: для ингибиторов АПФ характерно подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови, а для АРА - влияние на рецепторы и отсутствие влияния на активные кинины.

Антагонисты рецепторов ангиотензина (АII рецепторов) дают альтернативный путь воздействия на РААС посредством взаимодействия с рецепторами. Отсутствие влияния на метаболизм брадикинина и других пептидов объясняет хорошую переносимость АРА, в частности, более редкие случаи появления кашля.

По химической структуре антагонисты рецепторов АII можно разделить на три группы:

• 1) бифениловые производные тетразола: лосартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан;
• 2) небифениловые нететразоловые соединения: эпросартан, телмисартан;
• 3) негетероциклические соединения: валсартан.

Лосартан, валсартан и ирбесартан являются активными лекарственными формами. Кандесартан представляет собой пролекарство и становится активным после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана и тазосартана есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем препараты сами по себе.

Фармакологически антагонисты рецепторов АII различаются также по характеру связывания с рецепторами. Так, эпросартан и активный метаболит тазосартана энолтазосартан являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Напротив, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лосартана ЕХР-3174 действуют как неконкурентные антагонисты ангиотензина II.

Эпросартан имеет дополнительный механизм вазодилатирующего действия, не характерный для других антагонистов АII рецепторов - он блокирует пресинаптические АТ 1 рецепторы в симпатической нервной системе. Благодаря этому свойству эпросартан тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов.

Опыт применения антагонистов рецепторов АII при ГБ

Антагонисты рецепторов АII обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении больных ГБ.

Во-первых , антагонисты рецепторов АII обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС, чем ингибиторы АПФ.

Во-вторых , действие антагонистов рецепторов АII более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. В отличие от ингибиторов АПФ, они не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость антагонистов рецепторов АII по сравнению с ингибиторами АПФ.

Краткая характеристика зарегистрированных в РФ антагонистов рецепторов АII представлена в таблице 10.

В крупных исследованиях было показано, что все антагонисты рецепторов АII обладают сходной антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56-70 % при монотерапии и возрастает до 80 - 85 % при комбинировании с другими гипотензивными препаратами, чаще - с гидрохлортиазидом. Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие антагонистов рецепторов АII. Антагонисты кальция также потенцируют их антигипертензивный эффект.

Степень снижения АД составляет для систолического АД в среднем 10-20 мм рт. ст., для диастолического АД - 10-15 мм рт. ст. Антигипертензивный эффект не зависит от пола и возраста больных, однако он несколько более выражен у белых (по сравнению с неграми) и у больных с повышенной активностью ренина в плазме крови.

Таблица 2. Краткая характеристика антагонистов рецепторов АII

Препарат	Патентованное название	Фирма -производитель	Дозировка в табл. (мг)	Суточная доза (мг)/кратность приема
Лосартан	Козаар	Merck Sharp & Dohme	12,5; 50	50 - 100 / 1
Валсартан	Диован	Novartis	80; 160	80 - 160 / 1
Кандесартан	Атаканд	Astra	8	8 - 16 / 1
Эпросартан	Теветен	Solvay Pharma	300; 400	600 - 800 / 1
Ирбесартан	Апровель	Sanofi	75; 150; 300	150 - 300 / 1
Телмисартан	Прайтор	GlaxoWelcome	40 ; 80	80 - 160 / 1

Антагонисты рецепторов АII не уступают по антигипертензивной эффективности тиазидным диуретикам (25 мг гидрохлортиазида в сутки), b -адреноблокаторам (50-100 мг атенолола в сутки), антагонистам кальция (5-10 мг амлодипина или 20 мг нифедипина-ретард в сутки), ингибиторам АПФ (10-20 мг эналаприла или 10-40 мг лизиноприла в сутки).

Все антагонисты АII рецепторов при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают АД на протяжении 24 час. Лишь лосартан иногда приходится назначать 2 раза в день или комбинировать с диуретиком. Кандесартан обладает сверхдлительным антигипертензивным действием - до 36-48 час.

Максимальный антигипертензивный эффект антагонистов АII рецепторов достигается не ранее 4-8 недель после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна. Внезапная отмена блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

При длительном применении антагонисты рецепторов АII вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на СКФ. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных ГБ при диабетической нефропатии. Антагонисты рецепторов АII не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

Влияние различных антагонистов АII рецепторов на прогноз жизни у больных ГБ в настоящее время изучается в трех длительных рандомизированных исследованиях - LIFER (Losartan Intervetion For Endpoint Reduction), VALUE (Valsartan Antihypertensive Longterm Use Reduction) и SCOPE (Study of Condition and Prognosis in Elderly).

Эксперты ВОЗ и МОАГ в своих рекомендациях от 1999 г. считают, что, пока не получено достаточных доказательств способности антагонистов рецепторов АII снижать повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ, их применение для длительного лечения ГБ оправдано лишь в тех случаях, когда у больного в анамнезе имеется указание на кашель, вызываемый ингибиторами АПФ.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению антагонистов рецепторов АII

Препараты из группы антагонистов рецепторов АII обладают хорошим профилем безопасности и переносимости. Наиболее часто встречаемые побочные эффекты - слабость, головокружение, головная боль и диспептические явления (чувство горечи во рту, тошнота) - встречаются у 13 - 15 % больных. Побочные эффекты в большинстве случаев не являются серьезными и требуют отмены препарата в среднем (по результатам крупных многоцентровых исследований) у 2,3 %. Сухой кашель при применении антагонистов рецепторов А II встречается лишь в 0,5 - 0,8 % случаев.

Противопоказаниями к назначению антагонистов рецепторов АII считается индивидуальная гиперчувствительность к препаратам, беременность и грудное вскармливание. Их не рекомендуется применять при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, а также при обструкции желчевыводящих путей. При тяжелой почечной недостаточности функция почек поддерживается благодаря активации ренин-ангиогензиновой системы и в этих условиях торможение активности РААС может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек.

Следует проявлять осторожность при назначении антагонистов рецепторов АII женщинам детородного возраста, не пользующимся эффективными противозачаточными средствами, в связи с возможным неблагоприятным влиянием препаратов на внутриутробное развитие плода в случае незапланированной беременности.

Комбинированное лечение гипертонической болезни

Согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ 1999 г. , целью лечения больных ГБ является снижение АД до оптимальных или нормальных показателей (< 140/90 мм рт. ст.). Для молодых пациентов, для больных с сахарным диабетом установлены более низкие показатели целевого АД. Эффективное контролирование повышенного АД уменьшает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных ГБ. На практике, однако, известно, что примерно у половины больных ГБ, получающих медикаментозное лечение, АД контролируется неадекватно. Как правило, 50-70 % пациентов для достижения целевых значений АД нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования различных классов антигипертензивных препаратов также редко демонстрируют достижение полного эффекта при применении одного препарата более чем у 50 % больных.

Среди основных причин этого можно отметить недостаточную эффективность монотерапии, плохую приверженность больных к лечению, частично связанную с побочными эффектами, ухудшающими качество жизни, отсутствие правильного выбора лекарства и титрации доз, отсутствие своевременной смены препаратов для достижения целевого АД. Кроме того, этот факт может быть объяснен этиологической и патогенетической гетерогенностью ГБ и, как следствие, различной чувствительностью больных к лечению. В основе эффективности комбинированной терапии лежит воздействие на разные патогенетические механизмы, взаимодополняющие друг друга.

Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения дозы каждого из препаратов. Сочетание препаратов с различным механизмом действия также позволяет уменьшить изменения в органах-мишенях, по-разному влияя на механизмы повреждения сердца, сосудов и почек.

Важным моментом при проведении комбинированной терапии является проблема взаимодействия лекарственных средств, принимаемых одновременно. Благоприятными последствиями такого взаимодействия является усиление терапевтической эффективности вследствие их аддитивного действия, суммации или потенцирования эффектов, лучшая переносимость лечения и меньшая частота побочных эффектов при использовании низких доз составляющих компонентов.

Однако, нельзя забывать о возможности развития неблагоприятных последствий при сочетании нерациональных комбинаций антигипертензивных средств, таких как b -адреноблокатор и верапамил или дилтиазем, антагонист кальция дигидропиридинового ряда и a -адреноблокатор.

Наиболее рациональные комбинации антигипертензивных препаратов, рекомендованные ВОЗ/МОАГ в 1999 г., представлены в табл. 1.

При недостаточной антигипертензивной эффективности комбинации из двух препаратов возможно либо добавление к терапии третьего препарата, либо изменение сочетания препаратов.

Таблица 1. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов (ВОЗ/МОАГ, 1999г.)

Диуретики	Бета-адреноблокаторы Ингибиторы АПФ Антагонисты А II рецепторов
Бета-адреноблокаторы	Антагонисты кальция (дигидропиридиновые производные) Альфа-адреноблокаторы Диуретики
Ингибиторы АПФ	Диуретики Антагонисты кальция Альфа-адреноблокаторы
Антагонисты кальция	Бета-адреноблокаторы Ингибиторы АПФ
Антагонисты АII рецепторов	Диуретики
Альфа-адреноблокаторы	Бета-адреноблокаторы Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ и диуретики

Сочетание ингибиторов АПФ и диуретиков является одним из наиболее эффективных вариантов комбинированной терапии ГБ. Антигипертензивная эффективность такой комбинации достигает 80 % и выше и может усиливаться на фоне диеты с ограничением приема поваренной соли. Комбинация диуретика с ингибитором АПФ более эффективна, чем сочетание первого с b -адреноблокаторами.

Ингибиторы АПФ устраняют нежелательные эффекты диуретической терапии. Так, гипокалиемия, часто наблюдаемая при лечении диуретиками, обычно нивелируется при совместном назначении их с ингибиторами АПФ.

Нейтральные или благоприятные эффекты ингибиторов АПФ в отношении липидного обмена, толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности также могут нивелировать негативные метаболические эффекты диуретиков.

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками имеет преимущество у пациентов ГБ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью, с гипертрофией миокарда левого желудочка, диабетической нефропатией, у пожилых больных.

Бета-адреноблокаторы и диуретики

Антигипертензивная эффективность комбинации b -адреноблокатора и диуретика по данным клинических исследований составляет около 75 %. Кроме того, отмечено снижение заболеваемости и смертности у пациентов, страдающих ГБ, и в частности у пожилых больных.

Комбинация b -адреноблокаторов и диуретиков имеет дополнительные антигипертензивные возможности и может оказывать кардиопротективный эффект. Бета-адреноблокаторы нивелируют повышение активности ренина плазмы, индуцированное приемом диуретика. В свою очередь, диуретики контролируют повышение натрия, вызванное b -адреноблокаторами.

Несмотря на эти преимущества, использование комбинации b -адреноблокаторов и диуретиков имеет ряд ограничений, связанных с возможностью обоих классов препаратов повышать уровень триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты, а также вызывать сексуальные дисфункции.

Побочные метаболические эффекты терапии могут быть скорригированы использованием уменьшенных доз каждого из препаратов.

Бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция

Бета-адреноблокаторы хорошо комбинируются с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, поскольку первые уменьшают сердечно-сосудистое сопротивление и снижают сердечный выброс, а последние являются периферическими вазодилататорами и увеличивают сердечный выброс.

Кроме того, b -адреноблокаторы устраняют рефлекторную тахикардию и активацию САС, которую вызывают дигидропиридиновые производные. Антигипертензивный эффект при назначении двух препаратов взаимоусиливающий и хорошо переносимый.

Указанная комбинация эффективна и имеет преимущества у больных ГБ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения.

Следует избегать комб

Ингибиторы АПФ (от лат. APF, иАПФ, или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) – являются обширной группой медикаментов, блокирующих химическое вещество, что влияет на сужение стенок сосудов и рост артериального давления.

Применение ингибиторов происходит при патологиях сосудистой и сердечной системы, чаще всего при гипертонической болезни.

На сегодня, препараты данной группы являются наиболее распространенными и доступными, в отношении ценовой политики, препаратами, противостоящими повышенному давлению.

ИАПФ, что это такое?

Почками человека продуцируется определенный фермент, именуемый ренин. Именно с него стартует ряд химических реакций, которые влекут к формированию в плазме крови и тканях другого элемента, именуемого ангиотензинпревращающий фермент.

Тождественным названием последнего является ангиотензин – именно он хранит в себе свойство сужения стенок сосудов, повышая этим скорость тока крови и артериальное давление.

На ряду с этим, рост его показателей в крови влечет к продуцированию надпочечниками разных гормонов, задерживающих натрий в тканях, что усиливает сужение сосудистых стенок, повышающих количество сокращений сердца и увеличивающих объем жидкости внутри человеческого организма.

При протекании вышеупомянутых процессов, формируется замкнутый круг из химических реакций, что влечет к устойчивому высокому давлению и нанесению вреда стенкам сосудов. Такие процессы, в конечном итоге, приводят к прогрессированию хронической недостаточности почек и сердца.

Именно препараты из группы ингибиторов АПФ помогают прервать порочную цепочку, блокируя процессы на стадии конвертирующего ангиотензин превращающего фермента.

Ингибитор способствует скоплению такого вещества, как брадикинин, предупреждающий прогрессирование патологических реакций в клетках при недостаточности почек и сердца (быстрое деление, развитие и некроз клеток сердечной мышцы, почек и стенок сосудов).

Благодаря своим свойствам, ингибиторами АПФ лечат не только при гипертонии, но и используют в профилактических целях, для предотвращения отмирания тканей сердечной мышцы, инсульта и недостаточности сердца и почек.

Также, препараты помогают улучшить показатели обмена липидов и углеводов, что позволяет достаточно успешно применять их при сахарном диабете, людям престарелого возраста с наличием поражений других органов.

Современные ингибиторы АПФ являются одними из наиболее эффективных препаратов при борьбе с гипертонической болезнью. Отличительно от других лекарственных средств, расширяющих сосуды, они предотвращаются сужение сосудов и оказывают более мягкое действие.

Ингибиторы нового поколения отлично сочетаются с лекарственными средствами из других групп, улучшают циркуляцию крови коронарных артерий и нормализуют метаболические процессы.

Самолечение может привести к осложнениям.

Классификация иАПФ по поколениям

Классификация препаратов данной группы происходит по нескольким факторам.

Первичное разделение на подвиды происходит по начальной субстанции, находящейся в составе препарата (главную роль играет активная часть молекулы, обеспечивающая продолжительность оказываемого воздействия на организм).

Именно это помогает в период назначения правильно рассчитать дозу и точно выявить отрезок времени, через который нужно повторно принимать лекарство.

Сравнительная характеристика по поколениям ингибиторов АПФ приведена в таблице ниже.

Активная группа молекул	Наименование	Характеристика
Первого поколения (сульфгидрильная группа)	Каптоприл, Пивалоприл, Зофеноприл	Механизм действия данной группы проявляется в усилении действия ингибиторов АПФ, но достаточно просто окисляется, что позволяет действовать ему на короткий отрезок времени
Второго поколения (карбоксильная группа)	Периндоприл, Эналаприл, Лизиноприл	Характеризуются средним временем действия, но отличаются высокой проницаемости в ткани
Последнего поколения (фосфинильная группа)	Фозиноприл, Церонаприл	Препараты длительного действия и имеют высокий показатель проницаемости в ткани и дальнейшего накопления в них

Превращающий механизм химического вещества в действующее, также, помогает классифицировать ингибиторы АПФ на подгруппы.

иАПФ	Активность препарата
Лекарства первого класса (Каптоприл)	Растворяются жирами, попадая в человеческий организм в активном виде, конвертируются в полости печени и выводится в измененном виде, и прекрасно проходят через барьеры клеток
Лекарства второго класса (Фозиноприл)	Растворяются жирами, активируются при химических процессах в полостях печени, или почек и выводится в измененном виде. Прекрасно всасываются через барьеры клеток
Лекарства третьего класса (Лизиноприл, Церонаприл)	Растворяются водой, при попадании в организм происходит в активном виде, в печени не конвертируются, выводятся в нетронутом виде. Более плохо проходят через барьеры клеток

Окончательная классификация происходит по способам выведения их организма.

Выделяется несколько разных методов:

• Выведение происходит, по большей мере, печенью (около шестидесяти процентов). Примером такого препарата является Трандолаприл;
• Выведение происходит почками. Примерами таких ингибиторов АПФ являются Лизиноприл и Каптоприл;
• Выведение происходит, по большей мере, почками (около шестидесяти процентов). Примерами таких препаратов являются Эналаприл и Периндоприл;
• Выведение происходит при помощи почек и печени. Примерами являются Фозиноприл и Рамиприл.

Данная классификация помогает осуществить выбор наиболее подходящего ингибитора АПФ для людей, страдающих от тяжелых патологий печени, или системы почек.

В связи с тем, что поколение и класс ингибитора АПФ может разниться, то у препаратов из одного ряда могут немного отличаться механизмы действия.

Чаще всего, в инструкции по применению, которая содержит всю нужную информацию о препарате, указан его механизм действия.

Какой механизм действия при разных заболеваниях?

Механизм действия иАПФ при гипертонической болезни

Медицинские препараты препятствуют трансформации ангиотензина, обладающего явным действием сужения сосудов. Воздействие расходится на ферменты плазмы и тканей, что оказывает мягкий и продолжительный результат понижения давления. Это является главным механизмом действия ингибиторов АПФ.

Механизм действия при недостаточности почек

Препараты блокируют выработку ферментов надпочечников, сдерживающих натрий и жидкость в организме.

Ингибиторы АПФ помогают снижать отечности, восстанавливать стенки сосудов почечных клубочков, снижают давление в них и очистку белка в почках.

Механизм действия при недостаточности сердца и сосудов, ишемии, инсульте, отмирании тканей сердечной мышцы

Так как, благодаря ингибиторам АПФ понижается ангиотензин, растет количество брадикинина, предотвращающего патологическое прогрессирование клеток миокарда и стенок сосудов из-за нехватки кислорода в сердце.

Регулярно употребление ингибиторов АПФ значительно замедляет процесс увеличения толщины сердечной мышцы и сосудов, увеличение размеров сердечных камер, что проявляются вследствии гипертонической болезни.

Механизм действия иАПФ при хронической сердечной недостаточности

Механизм действия при атеросклеротических отложениях и высокой свертываемости крови

Так как ингибиторы АПФ освобождают в плазму крови оксид азота, то провоцируется слипание тромбоцитов и восстанавливается показатель фибринов (белковых, что участвуют в формировании тромбов).

Лекарства имеют способность подавлять продуцирование гормонов надпочечников, увеличивающих уровень «негативного» холестерина в крови, что придает им антисклеротических свойств.

Показания к применению иАПФ

Ингибирование в медицине применяется уже на протяжении тридцати лет. Активное их распространение на постсоветской территории началось с двухтысячных годов. Характерно, что с этого времени, ингибиторы АПФ заняли лидирующее место среди всех понижающих давление препаратов.

Основным показанием к применению ингибиторов последнего поколения является гипертоническая болезнь, а основным преимуществом является эффективное понижение риска прогрессирования отягощений системы сердца и сосудов.

Лекарственные препараты данной группы применяют для терапии следующих заболеваний:

• Продолжительное и стойкое повышенное давление;
• При симптоматике высокого давления;
• При высоком давлении, которому сопутствует диабет;
• Нарушение обменных процессов;
• Ишемические поражения;
• Облитерирующий атеросклероз конечностей;
• Высокое давление при недостаточности сердца, спровоцированной застоями крови;
• Патологи почек, что сопровождаются повышением давления;
• Постинсультное состояние с высоким давлением;
• Атеросклеротические отложения в сонной артерии;
• Отмирание тканей сердечной мышцы острого характера после нормализации давления, или постинфарктное состояние, когда выброс крови из левого желудочка составляет менее сорока процентов, либо отмечаются признаки дисфункции систол, проявляемой на фоне отмирания тканей сердечной мышцы;
• Обструктивное заболевание бронхов;
• Дисфункция левого желудочка систолического характера, без учета уровней артериального давления и фиксирования, или отсутствия клинических признаков сбоя функционирования сердца;
• Фибрилляция предсердий.

Продолжительное применение ингибиторов АПФ влечет значительное снижение риска осложнений при патологиях сосудов головного мозга, отмирания тканей сердечной мышцы, недостаточности сердца и диабета.

Именно это выделяет их более выгодное отличие от таких препаратов, как антагонисты кальция и диуретики.

При продолжительном применении в качестве единственного лечения, заменяя бета-блокаторы и диуретики, ингибиторы АПФ рекомендуются следующим группам больных:

• Пациентам с диагностированным диабетом второго типа;
• Люди с расположенностью к диабету;
• Пациентам, у которых бета-блокатор, или диуретик вызвал побочные эффекты, либо не оказал нужного эффекта.

При использовании иАПФ, как единственного терапевтического препарата, эффективность отмечается при первых двух стадиях гипертензии и у большинства пациентов молодого возраста.

Эффективность такой терапии составляет около пятидесяти процентов, что вызывает необходимость к параллельному применению бета-блокаторов, диуретиков, или антагонистов кальция.

Комплексная терапия применяется при третьей стадии гипертензии и у людей престарелого возраста с сопутствующими патологиями.

Для того, чтобы предотвратить скачки давления от сильно низкого, до предельно высокого, применение препарата распределяют в течение суток.

Врачи не советуют употреблять предельно большие дозы иАПФ, так как растет риск прогрессирования побочных эффектов и понижается переносимость лечения.

Если средние дозировки ингибиторов АПФ оказываются не эффективными, лучший выход – это добавить к лечению мочегонный препарат, или антагонист кальция.

Противопоказания иАПФ

Могут прогрессировать осложнения непосредственно на развитие эмбриона: выкидыш, смерть внутри утробы матери, врожденные пороки. Также, не рекомендуется употреблять ингибиторы АПФ при вскармливании грудью.

ИАПФ противопоказаны к применению пациентам со следующими факторами, что приведены в таблице ниже.

Противопоказания употребления иАПФ при наличии патологий	Факторы, при которых не назначаются иАПФ
Тяжёлая форма сужения аорты	Период беременности и вскармливания ребенка
Сужение обеих артерий почек	Индивидуальная непереносимость отельных компонентов препарата
Повышенный уровень калия в крови	Детская возрастная группа
Лейкопения	Атеросклеротические поражения венечных артерий нижних конечностей
Показатель систолического давления менее ста мм.рт.ст.	Употребление Аллопуринола, Индометацина и Рифампицина
Отмирание тканей печени
Гепатит в активной форме

Побочные эффекты ингибиторов апф

Ингибиторы АПФ провоцируют побочные эффекты в особенно редких случаях.

Наиболее распространенные побочные проявления приведены в таблице ниже.

Побочный эффект	Характеристика
Нарушение функциональности почек	Отмечается увеличение показателей креатинина в крови, сахара в моче, может отмечаться острая недостаточность почек (в престарелом возрасте, с недостаточностью сердца, почки могут отказать вовсе)
Аллергические реакции	Отмечается высыпание, крапивница, покраснение чесотка, отечность
Сухой кашель	Вне зависимости от дозировки, отмечается сухой кашель у двадцати процентов пациентов
Пониженное давление	Присущи ослабление, вялость, понижение уровней артериального давления, регулируемая понижением дозировки иАПФ и отменой мочегонных
Воздействие на печень	Прогрессирует застой желчи в полости желчного пузыря
Изменение вкусовых показателей	Отмечается нарушение чувствительности, или полная утрата вкусовых качеств
Нарушения показателей крови	Отмечается увеличение количества нейтрофилов
Диспепсия	Тошнота, рвотный рефлекс, понос
Отклонения в балансе электролитов	Повышение показателей калия, при применении мочегонных и сберегающих калий

Какие лекарства относятся к ингибиторам?

Список препаратов ингибиторов АПФ широко известен большому количеству пациентов. Одним пациентам показано принимать один препарат, а другим требуется применение комбинированной терапии.

Перед назначением ингибиторов АПФ производится детальная диагностика и оценка риска прогрессирования осложнений. При отсутствии рисков и необходимости применения лекарств, назначают курс терапии.

Доза определяется в индивидуальном порядке путем проб. Начинается все с маленькой дозы, после чего она выводится к средней. При старте употребления, и на всем этапе корректирования курса лечения необходимо отслеживать показатели артериального давления, до нормализации его показателей.

Ингибиторов АПФ Зокардис

Ингибиторы АПФ список препаратов и аналогов

Перечень приведен в таблице ниже, и включает в себя наиболее распространенные препараты и их аналоги.

Поколение ингибиторов АПФ	Наименование	Аналогичные препараты
Первое поколение	Зофеноприл
	Каптоприл	Капотен, Ангиоприл, Катопил
	Беназеприл	Бензаприл
Второе поколение		Ирумед, Диротон, Даприл, Принивил
	Рамиприл	Хартил, Каприл, Дилапрел, Вазолонг
	Эналаприл	Энап, Ренитек, Рениприл, Вазолаприл, Инворил
	Периндоприл	Стопресс, Парнавел, Гиперник, Престариум
	Цилазаприл	Инхибейс, Прилазид
	Хинаприл	Аккупро
	Трандолаприл	Гоптен
	Спираприл	Квадроприл
	Моэксиприл	Моэкс
Третье поколение	Церонаприл
	Фозиноприл	Фозикард, Моноприл, Фозинап

Природные ингибиторы АПФ

Лекарственные препараты из группы иАПФ, природного происхождения, были выявлены при исследовании пептидов, которые концентрируются в яде жарараки. Данные препараты выступают в качестве координаторов, ограничивающих процессы сильного растяжения клеток.

Артериальное давление снижается за счет снижения периферического сопротивления на стенки сосудов.

Природные иАПФ попадаю в человеческий организм вместе с молочными продуктами.

В незначительных количествах они могут концентрироваться в сыворотке, чесноке и гибискусе.

Как употреблять иАПФ?

Перед применением любых лекарственных препаратов из группы ингибиторов АПФ требуется проконсультироваться с лечащим врачом. В большинстве случаев, ингибиторы АПФ принимаются за шестьдесят минут до приема пищи.

Дозы и частоты употребления, а также промежуток межу приемом таблеток, должен определять квалифицированный специалист.

При терапии ингибиторами необходимо устранить нестероидные противовоспалительные средства (Нурофен), заменители солей и продуктов, которые насыщенны калием.

Заключение

Лекарственные препараты из группы ингибиторов АПФ являются наиболее распространёнными средства для противостояния гипертонической болезни, но могут применяться и для терапии других заболеваний. Широкий выбор препаратов позволяет подобрать средство индивидуально для каждого пациента.

Помимо того, что препараты эффективно противостоят гипертензии, они имеют ряд побочных эффектов. Именно поэтому не рекомендуется употреблять ингибиторы АПФ только после консультации с лечащим врачом.

Не занимайтесь самолечением и будьте здоровы!

Похожие статьи